Патогенеза на хроничната венозна недостатъчност

Точната етиология на хронична венозна недостатъчност все още не е напълно изяснена. До скоро се смяташе, че първопричина за заболяването е клапната некомпетентност и високото венозно налягане. Последните проучвания доказват, че слабостта на венозната стена и свързаните с нея промени в структурата и` предшестват клапната некомпетентност. Когато слабата съдова стена бъде подложена на венозна хипертензия, тя не може да компенсира повишените хемодинамични изисквания с адекватен венозен тонус, дилатира се и нарушава динамиката на венозния кръвоток. Това отключва каскада от процеси на биохимично и клетъчно ниво, водещи до допълнително увреждане на съдовата стена и развитие на хронична венозна недостатъчност. Клапната некомпетентност се явява вторично явление, резултат от дилатацията на отслабналата венозна стена.

Повишен венозен застой, рефлукс и левкоцитна активация

Слабата съдова стена е първопричина за възникването на хронична венозна недостатъчност.

Кръвта във венозната система се отича в посока към сърцето под въздействието на мускулната помпа и в резултат от съкращаването на мускулатурата на долните крайници при ходене, и под въздействието на отрицателното налягане, образуващо се при дишане. При продължително изправено положение и при заседнал начин на живот, кръвният ток се забавя и се увеличават условията за венозна хипертензия.

При повишаване на хидростатичното налягане, слабата венозна стена дилатира и венозният кръвоток нарушава своята хемодинамика.

Повишеното вътревенозно наляганe предизвиква дилатация на съдовите стени, увеличава пермеабилитета и ексудативната пролиферация на макромолекули, формени елементи и течности. Дилатацията на съдовите стени от своя страна нарушава морфологията и функционалността на клапния механизъм, от което следва появата на рефлукс, който допълнително възпрепятства посоката на венозното отичане. Увеличеният венозен рефлукс от своя страна води до промени в хемодинамиката и скоростта на венозния кръвоток, който започва да травмира клапите и съдовата стена. Способността на левкоцитите и съдовите епителни клетки да превръщат механични стимули (като ударите на кръвния ток върху съдовата стена и повишеното венозно налягане) в биохимични реакции е наскоро установен
процес, познат като “механо-трансдукция”. В резултат на този процес се отключва левкоцито-ендотелното взаимодействие, с което се обясняват интимните механизми на увреда на съдовата стена и венозните клапи.

Повишеното венозно налягане и хемодинамичният стрес върху съдовата стена отключват каскада от биохимични процеси, активиращи левкоцитоендотелното взаимодействие, което предизвиква възпалителен процес в съдовия матрикс.

Ендотелните клетки започват да отделят адхезивни молекули, стимулиращи прикрепването на клетки от белия кръвен ред (неутрофили, моноцити, макрофаги, Т лимфоцити) върху интимата
на вените, които от своя страна активират ендотела и увеличават неговия пермеабилитет. Активираните левкоцити лесно мигрират в матрикса, където стимулират намиращите се там гладкомускулни клетки и фибробласти. В резултат на тяхното взаимодействие се отделят редица вещества, като цитокини, растежни фактори и протеолитични ензими, които увреждат съдовата стена. От тях най-голямо значение имат матриксните металопротеинази (ММР). Матриксните металопротеинази са протеолитични ензими, които разграждат компонентите на екстрацелуларния матрикс. Съществуват над 20 вида ММР, които специфично разграждат различните типове колаген, еластин и други протеини, но в резултат на клетъчното взаимодействие между левкоцити, гладкомускулни клетки и фибробласти, в матрикса на венозната стена се отделя основно ММР 3, която разгражда главно колаген тип III, еластин и фибронектин.

В резултат на възпалението, в матрикса на венозната стена се отделят протеолитични ензими, които разрушават изграждащите го влакна колаген тип III и еластин.

Матриксът на здравата венозна стена е изграден главно от колаген тип III, като неговото количество е 30 пъти по-голямо от това на колаген тип I, за това повишената секреция на ММР 3 води до разграждане главно на колаген тип III. В резултат на това, неговото количество в матрикса намалява и съотношението колаген тип III/ колаген тип I от 30:1 се променя до 12:1, което обуславя слабостта и липсата на еластичност на стените на варикозните вени.

Понижените нива на колаген тип III, както и някои цитокини стимулират свръх синтеза на колаген тип I в матрикса. Това нарушава баланса между колаген тип III и колаген тип I, уврежда механичните свойства на кръвоносните съдове, които губят своята еластичност и води до фиброза на междуклетъчното пространство.

Ниските нива на колаген тип III и неговите пептиди в матрикса, както и някои цитокини като TGF-β1 стимулират фибробластите, които реагират със свръх експресия на колаген тип I на транскрипционно равнище и последващата му свръх синтеза в матрикса. Това допълнително нарушава баланса между колаген тип I и колаген тип III, който е от решаващо значение за механичните свойства на кръвоносните съдове и води до увреждане на елементите на матрикса и фиброза на междуклетъчното пространство, което още повече затруднява микроциркулацията. Ролята на левкоцитите за увреждането на кожата и подкожието е доказана от Scott et al. чрез пункционна биопсия.

Като краен резултат, възпалителните процеси водят до образуване на кожни зони с нарушена венозна хемодинамика, а по-късно и до развитие на венозна язва като видим признак на декомпенсираната венозна хипертензия и метаболитното нарушение.

Схематично представяне на патофизиологията на ХВН.

Каскадата подчертава централната роля на слабостта на съдовата стена, която в присъствието на предразполагащи фактори, под влияние на венозна хипертония, причинява промени едновременно в макро- и микроциркулацията и отключва активирането на клетките на възпалението. Резултатът е секреция на цитокини, растежни фактори, MMP и развитие на възпалителни процеси и протеолиза, които в крайна сметка причиняват кожни промени и образуване на венозни язви. WBC- бели кръвни клетки, MMP- матриксни металопротеинази, TGFβ1- трансформиращ растежен фактор β1, bFGF- фибробластен
растежен фактор b, MAPK- митоген активирана протеин киназа.

С прогресията на венозната недостатъчност се засяга и лимфната система. Само в началните етапи на заболяването, лимфната система успява да компенсира натрупването на интерстициална течност чрез повишаване на лимфния поток. Най-ранният забележим признак за нарушение на венозния кръвоток е отокът, който от своя страна води до допълнително повишаване на налягането и задържане на течности, като по този начин се задълбочава мета- болитният дисбаланс.

ПАТОХИСТОЛОГИЯ

Промени в структурата на венозната стена

Матриксът на здрава венозна стена се състои главно от колаген тип III и колаген тип I в съотношение 30:1, както и от еластин. Нормалната еластин-колагенова мрежа осигурява пасивния съдов тонус на венозната стена.

Стената на здрава вена е съставена от три слоя – туники. Първата – интима, е много тънка, състояща се от ендотелна и субендотелна съединителната тъкан (фиг. 5а). Вторият слой- медия, се формира от надлъжно ориентирани гладкомускулни клетки, в допълнение към кръгъл слой гладкомускулни клетки. Мускулните влакна са отделени помежду си посредством колагенови фибри. Третият слой адвентиция, се състои от снопове колагенови влакна, фибробласти и капиляри. Варикозната вена, показва висока вариабилност в организацията на съдовата стена. Всички секции показват дилатация на лумена и при повечето от тях се наблюдава удебеляване на съдовата стена. Средната дебелина на интима е увеличена значително в сравнение с нормалните вени.

Напречен срез на вена.

(a) Срез на здрава вена показващ 3-те слоя, изграждащи съдовата стена: tunica intima (I), tunica media (M) и tunica adventitia (Ad). (b) Срез на варикозна вена показващ удебеляване в tunica intima (I) и в tunica media (M).

Тонусът на стената на вената се контролира от гладкомускулни клетки, колаген и еластин. Гладката мускулатура в медията e отговорнa за тонуса на стената, който се влияе от автономните нерви и циркулиращите стимуланти. Пасивният тонус се осигурява от колаген и еластин. Загубата на съдов тонус при разширени вени се дължи на дефекти в тези компоненти на стената. Повишената дебелина се дължи на увеличаване на съдържанието на колаген тип I в интимата и миграцията на гладкомускулни клетки от медия към интима. Нашествие към интима от малки новообразувани гладкомускулни клетки, както и увеличеното съдържание на колаген тип I се дължи на дегенеративни промени, причинени от венозен застой, който стимулира тези компенсаторни механизми. Наблюдават се и свръхпромени в гладкомускулните клетки при варикозни вени. Тези промени включват абнормност във формата, конверсия във фиброзен материал, дегенерация, вакуолизация и разграждане на гладкомускулните клетки. Вакуолите съдържат плазминоген активаторни рецептори, които участват в регулирането на околоклетъчната протеолиза. Протеолизата се отразява на тонуса на стената, тъй като прекъсва връзката между гладката мускулатура и еластиновите влакна, което води до намаляване на еластин близо до границата с гладкомускулните клетки, както и до дезорганизирани еластинови влакна в адвентицията. Друга важна констатация, е че абнормните по форма гладкомус-
кулни клетки съдържат лизозомни вакуоли и имат способността да образуват псевдоподи и посредством фагоцитоза унищожават други гладкомускулни клетки. Освен това, сe наблюдава превръщането им във фиброзен материал, което е следствие от дегенерацията на гладкомускулните клетки. Поради тези мускулни аномалии, някои автори считат, че основният дефект е в гладката мускулатура на съдовата стена и този недостатък вероятно е генетично обусловен.

При варикозни вени се наблюдава загуба на еластин и колаген тип III и увеличено съдържание на колаген тип I в съдовата стена. Тези структурни промени водят до намалена еластичност, понижен тонус и дилатация на засегнатите вени.

В допълнение към посочените по-горе промени, засягащи елементите на съдовата стена, множество проучвания са показали, че еластичните влакна са значително по-малко във вътрешната еластична ламина на варикозната венa в сравнение със здрави вени. Освен това, има загуба на нормалната еластин-колагенова решетъчна мрежа. Tези морфологични промени обясняват намаления тонус и еластичност на разширени вени. Това показва, че няма значителна разлика в структурата на стената между разширени вени с и без клапнa недостатъчност. Освен удебеляването на венозната стена, се наблюдава и видима дезорганизация на екстрацелуларния матрикс. Липсва видима граница между отделните слоеве на стената. Гладко-мускулните клетки са загубили своята първоначална ориентация. Наблюдава се дезорганизация на еластиновата и колагеновата мрежа. Еластиновите влакна са разпокъсани и са загубили своята еластичност.

Множество клинични проучвания, съобщават, че синтезът на колаген тип I е увеличен, докато нивата на колаген тип III са понижени. Нарушенията в съотношението колаген тип I/колаген тип III води до повишаване твърдостта и намаляване на еластичността на кръвоносните съдове. Наблюдаваните структурни промени предизвикват слабост на стената, понижаване на тонуса и дилатация.

Затваряне на порочния кръг

Хистопатологичните промени при разширени вени показват промени в интимата, нарушения в компонентите на съединителната тъкан и гладката мускулатура. Tези констатации подкрепят теорията за първична слабост на венозната стена като причина за вариците. Генетичните рискови фактори и повишеното хидростатично натоварване се възприемат като механизми, които предизвикват венозен рефлукс и отключват левкоцито-ендотелното взаимодействие. Това води до промени във венозните стени и клапи, които от своя страна задълбочават рефлукса, който от своя страна затруднява венозното отичане и допълнително увеличава венозната хипертензия. Така порочният кръг се затваря.

Порочен кръг на развитие на ХВН

Първичната слабост на венозната стена в комбинация с рисковите фактори повишават хидростатичното натоварване и предизвикват венозен рефлукс. Рефлуксът отключва левкоцито-ендотелното взаимодействие, увреждащо структурата на венозните стени и клапи.

Увредените съдови стени и клапи правят съда атоничен и предизвикват венозен застой. Затрудненото отичане допълнително увеличава венозната хипертензия и затваря порочния кръг на ХВН.