Индикации за приложение

Neoralit SR (калиев цитрат) е показан за лечение на бъбречна тубулна ацидоза (RTA) с калциеви камъни, хипоцитратурична калциево–оксалатна уролитиаза с различна етиология и пикочно–киселинна литиаза с или без калциеви камъни. Neoralit SR се прилага с цел алкализиране на урината и увеличаване разтворимостта на бъбречните камъни.

Хиперкалциурия

Промененият състав на урината поради метаболитни причини или външни фактори води до кристализация на камък–образуващите соли при всички видове уролитиаза. Хиперкалциурията подпомага образуването на калциеви камъни чрез хиперсатурация на урината и образуване на комплекс с анионните инхибитори на камъкообразуването (като цитрат и глюкозамингликани). Определяне на състоянието на хиперкалциурия (Таблица 1) става чрез оценка на перорално натоварване с калций при пациенти, подложени на ограничаваща диета.

 

  Тип хиперкалциурия
Лабораторно изследване Абсорбтивна Бъбречна Идиопатична Резорбтивна
Серумен калций Нормален Нормален Нормален Увеличен
Паратиреоидна функция Нормална или намалена Увеличена Нормална Увеличена
Калций в урина на гладно Нормален Увеличен Увеличен Увеличен
Чревна абсорбция на калций Увеличена Увеличена Увеличена   Увеличена


Идиопатична хиперкалциурия

Между 5 и 10% от всички хора и около 50% от пациентите с камъни от калциев оксалат имат увеличена уринна екскреция на калций, без да имат повишени нива на калция в серума. Това състояние се нарича идиопатична хиперкалциурия.

Абсорбтивна хиперкалциурия

Това е най–честият вид хиперкалциурия, около 50% от всички случаи. Причинява се основно от повишена абсорбция на калций в червата. Въпреки че причината за тази повишена калциева абсорбция е неясна, до 50% от пациентите с абсорбтивна хиперкалциурия имат повишени нива на 1,25—дихидроксивитамин D3, което предполага, че това състояние може да се дължи на повишена продукция или на повишена чувствителност към метаболитите на витамин D.
  Има 3 основни вида абсорбтивна хиперкалциурия. Пациентите с тип I абсорбтивна хиперкалциурия имат увеличена чревна абсорбция на калций, както при нормална диета, така и при такава бедна на калций. Пациентите с тип II хиперкалциурия имат увеличена екскреция на калций при нормална диета, но имат нормална екскреция при диета, бедна на калций и натрий. Тези с тип III абсорбтивна хиперкалциурия имат ниски серумни нива на фосфат, което води до стимулация на продукцията на витамин D, което от своя страна води до увеличена абсорбция на калций.

Резорбтивна хиперкалциурия

Включвайки около 5% от всички случаи, този вид хиперкалциурия се характеризира с повишена костна деминерализация и засилена чревна абсорбция на калций. Резорбтивната хиперкалциурия е синоним на много лек хиперпаратиреоидизъм.
Бъбречна хиперкалциурия. Този вид хиперкалциурия е отговорен за около 2% от всички случаи на хиперкалциурия. Характеризира се с първично незадържане на калций поради нарушена тубулна реабсорбция. Пропускането на калций се асоциира с вторичен хиперпаратиреоидизъм, който стимулира синтеза на 1,25—дихидроксивитамин D3, като така се увеличава и чревната абсорбция на калций. Докато чревната абсорбция на калций е увеличена както при резорбтивната, така и при бъбречната хиперкалциурия, паратироидната функция е потисната при първия вид и стимулирана при втория. Освен това, нивата на калций в урината на гладно са нормални при пациенти с абсорбтивна хиперкалциурия, а остават повишени при пациенти с бъбречна хиперкалциурия.

Лечение

Терапията на хиперкалциурията включва консервативни методи, като ограничения в хранителния прием на натрий (100мЕкв/д) и оксалати, избягване на много месни продукти, повишен прием на цитрусови плодове, умерен прием на калций и голям прием на течности, за да се осигури уринен обем от поне 2 л/ден.
Едно скорошно проучване ясно показа, че хранителен режим с нормален прием на калций (1200 мг/ден), но с ограничен прием на животински протеини и сол, е по–ефективен от калций–ограничаваща диета за предотвратяване на риска от рецидивиращо образуване на камъни при хора с идиопатична хиперкалциурия. С нормален хранителен прием на калций има повече наличен калций в лумена на червата, за да се формира комплекс с оксалата и така да се намали абсорбцията му.
Медикаментозната терапия на хиперкалциурията включва хидрохлортиазид, 25 мг, два пъти на ден. Тиазидната терапия при пациенти с бъбречна хиперкалциурия намалява честотата на образуване на камъни с 90%. Калиевият цитрат (Neoralit SR) 20–30 мЕкв, три пъти на ден се използва, за да се увеличи нивото на цитрат в урината и да се замести калия, като така се намалява рискът от хипокалиемия, асоциирана с хроничен прием на диуретици.

Хиперкалциемия

Почти всички пациенти с хиперкалциемия, които образуват бъбречни камъни, имат първичен хиперпаратиреоидизъм. Други по–редки причини за хиперкалциемия включват злокачествени заболявания, саркоидоза и други грануломатози, хипертиреоидизъм, прием на глюкокортикоиди, феохромоцитом и имобилизация. Причината може да е и ятрогенна (например прием на тиазидни диуретици). Докато първичният хиперпаратиреоидизъм е най–честата причина за хиперкалциемия, най–честата причина за хиперкалциемична криза е съпътстващ малигнен процес.
Най–добрият начин за лечение на хиперкалциемията е да се лекува конкретната причина за нея. Лечението на пациенти с хиперпаратиреоидизъм, които образуват бъбречни камъни, е хирургично премахване на аденома, като успеваемостта е над 90%. Лечението на асимптомният хиперпаратиреоидизъм, който е най–често срещан при жени след менопаузата, е много по–спорно. За хиперкалциемичната криза е необходимо спешно лечение. Бифосфонатите и калцитонинът са най–често използваните препарати за лечение на тежка хиперкалциемия и са изместили вече митрамицина, който е потенциално токсичен и който доскоро бе медикамент на първи избор. Тези по–нови медикаменти ефективно потискат активността на остеокластите, като така намаляват костната резорбция.

Хипероксалурия

Това състояние, което може да е генетично или придобито, спомага за образуването на камъни от калциев оксалат, като увеличава насищането на урината с калциев оксалат.
Първична хипероксалурия. Това рядко генетично заболяване води до повишено образуване на оксалат в черния дроб. Първичната хипероксалурия тип І е автозомно–рецесивен дефект, който се причинява от мутации в гена за ензима аланин: глиоксалат аминотрансфераза (АГТ). Това състояние може да се диагностицира, като се изследва количеството на вътреклетъчното разпределение на АГТ чрез перкутанна тънкоиглена биопсия на черния дроб. Пренатална диагноза може да се направи чрез измерване на АГТ във фетална чернодробна биопсия или чрез ДНК анализ на хорионни въси. Първичната хипероксалурия тип II се причинява от мутация в гените за ензимите Д–глицерат дехидрогеназа и глиоксалат редуктаза.
Терапията на първичната хипероксалурия включва пиридоксин (200—400 мг/ден), който намалява продукцията на оксалат при някои пациенти. Пиридоксин–резистентната хипероксалурия се лекува чрез увеличаване на уринния обем до 3.5 л/ден и добавка през устата на Neoralit SR (калиев цитрат), тиазиди или магнезиев глюконат.
Придобита хипероксалурия. Това състояние се среща при 10% от пациентите с уролитиаза и може да е метаболитна или лека чревна форма.
Чревната хипероксалурия се появява като резултат от малабсорбция след тънкочревна резекция, йеюно–илеален байпас или болест на интринсик фактора. Малабсорбцията увеличава пермеабилитета на дебелото черво за оксалат и се асоциира със загуба на калций. Като резултат от това калциевото съдържание в червата е ниско, така позволява на оксалата да съществува в разтворима форма.
Леката метаболитна хипероксалурия е поне толкова важна, колкото е и хиперкалциурията в патогенезата на идиопатичните калциево–оксалатни бъбречни камъни. Повишение в обмяната на оксалата през мембраните на чревните клетки се открива при 79% от пациентите с идиопатична калциево–оксалатна уролитиаза.
Общите терапевтични мерки за лечение на чревната и метаболитната форма включват орална хидратация и ниско–оксалатна диета, бедна на мазнини. Комбинирана терапия често се използва за лечение на чревната хипероксалурия. Оралният калциев карбонат (1–4 г с всяко ядене) свързва оксалата в ГИТ и предотвратява абсорбцията му. Холестираминът свързва жлъчните киселини и чревния оксалат и така намалява абсорбцията им. При пациенти с йеюно–илеален байпас, реверсия на байпаса връща нормалните нива на оксалат в урината. Проучвания показват, че пациентите с рецидивираща калциево–оксалатна бъбречно–каменна болест имат намалени нива на оксалат–разграждаща бактерия Oxalobacter formigenes в червата. Реколонизацията с Oxalobacter formigenes може да се окаже ефикасен начин за предпазване от хипероксалурия и нейните усложнения.
Лечението на леката метаболитна хипероксалурия е трудно. Хранителното ограничение на оксалати е трудно и често недостатъчно. Ограничението на калций в храната има обратен ефект, защото води до повишена екскреция на оксалат с урината. Пиридоксинът и тиазидните диуретици могат да се използват, за да се намали екскрецията на оксалат с урината. Тирозинът инхибира превръщането на хидроксипролин в оксалат и също може да намали екскрецията на оксалат с урината.

Хиперурикозурия

Освен че спомага за образуването на камъни от пикочна киселина, хиперурикозурия се асоциира и с образуване на камъни от калциев оксалат. Смята се, че пикочната киселина подпомага кристализацията на калциев оксалат чрез образуването на ядра. Също се предполага, че натриево–киселинните урати могат да нулират ефективността на естествените инхибитори на кристализацията на калциевия оксалат и така да се получи калциево–оксалатна уролитиаза. Свръх приемът на пурини с храната е основната причина за хиперурикозурията. По–голямата част от хората, образуващи калциево–оксалатни бъбречни камъни, имат нормални серумни концентрации на пикочна киселина в серума. Всъщност серумната пикочна киселина е нормална, въпреки големия прием на пурини с храната. Това откритие предполага, че пациентите с хиперурикозурична уролитиаза могат да имат промени в тубулното преминаване на пикочната киселина.
Тъй като хиперурикозурията може да се свърже директно с ексцесивен прием на пурини, ограничението им в храната (намален прием на червено месо, животински вътрешности, гъби) би трябвало да предотврати хиперурикозурията и уролитиазата. Хиперурикозурията се наблюдава при пациенти с дифузно бъбречно заболяване и компенсирана ХБН. Смята се, че причината може да бъде намалената филтрация или намалена секреция на пикочна киселина на дисталния тубул.
Neoralit SR (калиев цитрат), самостоятелно или в комбинация с алопуринол, е високо ефективен при уролитиаза вследствие хиперурикозурия.

Хипоцитратурия

Доказана при 15–63% от пациентите с уролитиаза, хипоцитратурията е най–голямата отстранима причина за калциево–оксалатна уролитиаза. Ацидозата е вероятно най–важният етиологичен фактор. Хипоцитратурията се открива също и при пациенти с инфекция на пикочния тракт, като резултат от деградацията на цитрат от бактериалните ензими. Тубулната резорбция на цитрат се повишава при пациенти с бъбречни камъни, което предполага, че това, а не намалената интестинална абсорбция на цитрат, е причината за хипоцитратурията при тези пациенти. Загубата на инхибиторната активност или способността за образуване на комплекси на цитрата е причината за калциево–оксалатната кристализация при тези пациенти.
Лечението на хипоцитратурията включва заместване с цитрати или алкали (20–30 мЕкв алкали, три пъти на ден), като се използва калиев цитрат (Neoralit SR). Ако хипоцитратурията е асоциирана с хиперкалциурия, алкалната терапия сама по себе си не е достатъчна и трябва да се добави прием на тиазидни диуретици.

Хипомагнезиурия

Най–честата причина за хипомагнезиурия е възпалително чревно заболяване, свързано с малабсорбция. Повечето пациенти с хипомагнезиурия имат и хипоцитратурия. Както и при цитрата, загубата на инхибиторната активност на магнезия е отговорна за кристализацията на калциев оксалат при тези пациенти. Следователно се предполага, че калиевият цитрат (Neoralit SR) или магнезиев цитрат могат да бъдат изключително подходящи агенти за лечение на хипомагнезиуричната/хипоцитратурична уролитиаза.

Бъбречна тубулна ацидоза

Този клиничен синдром е следствие на специфичен дефект на бъбречната тубулна секреция на Н+(протони) и последващо подкиселяване на урината. Бъбречната тубулна ацидоза (БТА) се асоциира с чисти калциево фосфатни камъни. Следователно, ако изследване на камък покаже чист калциев фосфат, е задължително търсенето на дистална БТА. Понастоящем се различават 3 основни типа БТА: Тип I, II и IV. (Тип III вече се смята за комбинация от тип I и II и рядко се използва в класификацията).
При тип I, или дистална БТА, първичната аномалия е невъзможността на дисталния тубул да установи и поддържа протонен градиент между първичната урина и кръвта. Това състояние се характеризира с хиперхлоремия, хипокалиемия и повишено рН на урината над 6.0. При тези пациенти е налице хиперкалциурия и хипоцитратурия, която е в основата на изкристализирането на калциевите соли. В резултат при до 70 % от възрастните с дистална БТА се образуват конкременти двустранно, а в по–тежки случаи се наблюдава нефрокалциноза.
Тип II, или проксимална БТА, също се асоциира с хипокалиемична, хиперхлоремична, метаболитна ацидоза без анионна цепка. Тъй като дисталната тубулна функция е нормална при тези пациенти, бъбрекът успява нормално да подкисели урината. При тези пациенти първичният дефект е липса на резорбция на бикарбонати в проксималния тубул, което води до екскреция на бикарбонати с урината. Тъй като дефектът на проксимална тубулна абсорбция на бикарбонати се асоциира с повишена екскреция на цитрат с урината, се смята, че при пациентите с класическа проксимална БТА няма уролитиаза. Тип II БТА най–често се асоциира със синдрома на Фанкони, който се манифестира чрез увеличена уринна екскреция на глюкоза, аминокиселини, пикочна киселина и фосфати, заедно с тази на бикарбонатите.
Тип IV БТА най–често се среща при пациенти с бъбречно заболяване и диабетна нефропатия. Асоциира се с хиперкалиемична, хиперхлоремична метаболитна ацидоза с намалена нетна секреция на киселини. Пациентите с тип IV БТА не образуват камъни от пикочна киселина, защото екскрецията на пикочна киселина е ниска при тях, както и не образуват калциеви камъни, защото екскрецията на калций също е ниска.
Алкализираща терапия с калиев цитрат (1 до 2 ммол/кг/ден, разделен в 2 до 3 приема) намалява растежа на камъните и образуването на нови камъни. Тя също така забавя развитието на уролитиаза, нормализира забавянето на растежа при деца с БТА и коригира метаболитните промени, свързани с хипокалиемията. Ако хипоцитратурията се асоциира с хиперкалциурия, алкализиращата терапия сама по себе си не е достатъчна и към нея трябва да се добави прием на тиазиден диуретик.

 

Метаболитно състояние Първичен
дефект
Минимални
диагностични критерии
Терапия
Абсорбтивна хиперкалциурия
Тип I
Повишена чревна абсорбция на калций Хиперкалциурия при диета, богата или бедна на калций, нормални серумни нива на Ca и ПТХ Тиазиди + Neoralit SR (калиев цитрат)
Абсорбтивна хиперкалциурия
Тип II
Повишена чревна абсорбция на калций Хиперкалциурия при диета, богата на калций, нормокалциурия при ограничен прием на калций, нормални серумни нива на Ca и ПТХ Диета, бедна на калций + Neoralit SR
(калиев цитрат)
Бъбречна хиперкалциурия Нарушена абсорбция на калций Нормален серумен Ca, висок серумен ПТХ, хиперкалциурия Тиазиди + Neoralit SR (калиев цитрат)
Хипероксалурия (чревна) Тънкочревно заболяване, резекция Хипероксалурия, хипоцитратурия, рН на урината < 5.5 Neoralit SR
(калиев цитрат) + калциев цитрат + магнезиев цитрат
Хиперурикозурична Ca++ уролитиаза Повишен прием на животински протеини с храната рН на урината > 5.5, хиперурикозурия Алопуринол, Neoralit SR
(калиев цитрат)
Подагра Ексцесивно подкиселяване на урината рН на урината < 5.5, без диета, богата на животински протеини или диария Neoralit SR
(калиев цитрат)
Хипоцитратурична Ca++ уролитиаза Ацидоза, ексцесивен прием на кисели храни Хипоцитратурия Neoralit SR
(калиев цитрат)
Дистална, бъбречна тубулна ацидоза Секреция на Н+ и подкиселяване на урината Хипоцитратурия Neoralit SR
(калиев цитрат)
Цистинурия Нарушен транспорт на цистин Цистин в урината,
> 250мг/л креатинин
Хелатни агенти, Neoralit SR
  (калиев цитрат)

Ca=калций; ПТХ=паратиреоиден хормон

към началото