Фолиевата киселина и ДНТ

В последните години бяха проведени много изследвания, които подкрепиха тезата, че употребата на фолиева киселина от жената намалява риска от поява на дефект на невралната тръба(ДНТ) по време на бременността. Д-р Lucy Wills за пръв път описва фолиевата киселина през 1930 като фактор, който лекува алиментарна анемия при бременни [52]. От тогава до днес се е събрала достатъчно информация за фолиевата киселина, която доказва нейната връзка с появата на някои вродени малформации. Преди около 30 год. адекватните нива на фолиева киселина сред жените в детеродна възраст стават нов обект на интерес във връзка с възможностите за превенция на феталните и неонаталните малформации [10]. На базата на тези изследвания CDC (Center For Disease Control and Prevention) установи, че ако всички жени в детеродна възраст способни да забременеят, приемат по 400 мкг ежедневно, 50 до 70% от всички случаи на спина бифида(spina bifida) и аненцефалия могат да бъдат предотвратени [6].

Диетология и физиология

Фолиевата киселина, водноразтворим витамин от групата “В”, се счита за незаменим хранителен елемент. Това означава, че човешкият организъм не може да синтезира фолиева киселина. В червата съществуват бактерии синтезиращи фолиева киселина, но произведеното от тях количество е недостатъчно за дневните нужди на човека [29]. Единствения източник на фолиева киселина е храната. Фолиевата киселина с природен произход е изградена от птеридинов пръстен, пара-амино-бензоена киселина (ПАБК) и “опашка” от 1 до 6 молекули глутаминова киселина. Тези разновидности са обединени под названието “фолати”. Колкото повече молекули глутаминова киселина съдържа даден фолат, толкова по-нискa е неговата бионаличност. Повечето фолати имат по няколко молекули глутаминова киселина и трябва да се конвертират до моно-глутаматна форма, за да се абсорбират в тънките черва. Тъй като синтетичната фолиева киселина е моно-глутамат, нейната бионаличност е повисока от натуралните форми. При топлинна обработка на храната се губят между 20 и 30% от наличната фолиева киселина [53].
Фолатите имат два основни физиологичниефекта: те са кофактор на ензимите синтезиращи ДНК и РНК и участват в превъщането на хомоцистеина в метионин [29]. През ембрионалното развитие, синтеза на нуклеинови киселини и протеини е най-висок, затова рязко нарастват нуждите от фолиева киселина в организма на жената през този период. При недостиг на фолати се подтиска синтеза на нуклеинови киселини и клетките стават неспособни да произведат достатъчно ДНК за митозата. В допълнение, инхибирания процес на метилиране води до невъзможност да се метилират протеини, липиди и миелин [54].

Предполагаеми механизми на превенция на ДНТ

Точния механизъм, по който фолиевата киселина предпазва от развитие на ДНТ е неизвестен. Една от теориите предполага, че ДНТ не се дължат на недостиг на фолиева киселина в ембрионалния период, а по скоро се касае за вроден дефект на фолатния метаболизъм. Според тази теория, феталните нива на фолиевата киселина могат да бъдат ниски и при адекватни нива в организма на майката. При дефектен фолатен метаболизъм в организма се натрупва хомоцистеин. При нарушен метаболизъм на хомоцистеина се нарушава функцията на следните ензими: 1) цистатионин синтетаза; 2) метионин синтетаза или 3) 5,10 метилен тетрахидрофолат редуктаза [54]. Множество проучвания изследват отношението между тези ензими и ДНТ[63-72]. Резултатите от тези изследвания са обещаващи и подкрепят идеята, че ДНТ са многофакторно обусловени и се дължат на генетично предразположение, което се отключва от различни незвисими рискови фактори. Друга, макар и по-малко популярна теория предполага, че фолиевата киселина намалява честотата на ДНТ като предизвиква селективен аборт на засегнатия фетус [33].

Научни доказателства за превантивната рола на фолиевата киселина срещу ДНТ

Научният интерес към фолиевата киселина датира от 1964 г., когато Hibbard публикува данни за връзка между малформации (различни от ДНТ) и недостига на фолиева киселина. Интересът към фолиевата киселина сред научната общност нараства значително след 1976 г., когато Smithells успява да свърже недостига на фолиева киселина с появата на ДНТ [10]. През 1980 той публикува
нерандомизирано изследване с мултивитаминен препарат даван на жени, които са родили от предходна бременност едно или повече деца с ДНТ. Той установил 5% честота на рецидив в групата без медикамент и едва 0,6% честота на рецидив в групата с медикамент [75].
През 1980 г. Laurence, един от водещите изследователи на ДНТ предполага, че при жените с адекватен хранителен режим, честотата на рецидиви би трябвало да е по-ниска. През 1981 г. той пулбикува резултатите от клинично изследване, което показва 60% намаление на риска от рецидив на ДНТ при жени, които вземат фолиева киселина [11,12].
Други четири изследвания, проведени през 80-те години [6,19,20,21] съдържат данни за протективния ефект на мултивитаминни препарати съдържащи фолиева киселина в периконцептивния период (един месец преди забременяване и през първия триместър). Всички изследвания показват данни за протективен ефект срещу рецидив на ДНТ в групата, която приема фолиева киселина в сравнение с контролната група. Всички резултати, с изключение на един са статистически значими. Статистически незначимия резултат в дадения случай може да се дължи на малка извадка, неправилна класификация или недостатъчен контрол.
През 1991 г. CDC публикува обзор на доказателствата за превантивния ефект срещу рецидив на ДНТ и препоръчва дозата от 4 мг фолиева киселина за жени, които от предишна бременност са имали дете или фетус със ДНТ [8]. През следващата година, Националната Здравна Служба на САЩ издава препоръка всички жени в детеродна възраст, които могат да забременеят да приемат по 0,4 мг фолиева киселина на ден [7]. Една част от случаите на ДНТ не могат да бъдат предотвратени с приема на фолиева киселина [24,27]. Това откритие още веднъж доказва хетерогенността на ДНТ. От значение е и факта че някои етнически групи се повлияват по-слабо от протективния ефект на фолиевата киселина.

Дози за профилактика на нововъзникнали случаи и рецидиви

Докато препоръките, относно периода за прилагане на фолиевата киселина за превенция на ДНТ са категорични (4 седмици преди забременяване до края на първия триместър), то по отношение на оптималната доза мненията не са съвсем единни [29]. Доказателствата в подкрепа на дозата фолиева киселина, понастоящем препоръчвана в САЩ, идват от
изследванията на Medical Research Council [25], Smithell [73] Werler [23] и Shaw [24]. Изследването на Medical Research Council [25] установи намаляване честотата на рецидивите на ДНТ до 71% при дневен прием на 4 мг фолиева киселина. В Европа бе проведено рандомизирано клинично изследване с 0,8 мг фолиева киселина в мултивитаминен препарат. В групата приемаща препарата не са регистрирани случаи с ДНТ. Изследването на Smithell е проведено с 0,36 мг фолиева киселина на ден. Изследвне проведено в 2 области в Китай, публикувано през 1999 г. в New England Journal of Medicine, даде нови доказателства в подкрепа на дозата от 400 мкг фолиева киселина дневно в периконцептивния период. Използваният препарат представлява 400 мкг фолиева киселина на таблетки без други витамини. В северната област, честотата на бременности с ДНТ сред жени приемащи фолиева киселина преди забременяване е била 10 от 10 000 в сравнение с 48 на 10 000 при бременности на жени които не приемат фолиева киселина (80% намаление). В южната област честотата на ДНТ била много по-ниска в сравнение със северната. В южната област сред жените приемащи фолиева киселина преди забременяване в доза от 400 мкг на ден риска от развитие на ДНТ бил намален до 40%, в сравнение с контролната група без медикамент (6 на 10 000 сравнено с 10 на 10 000)
През 1992 г. Националната Здравна Служба на САЩ препоръчва дозата от 0,4 мг фолиева киселина за превенция на нововъзникнали случаи на ДНТ. През 1991 г. CDC препоръчава дозата от 4 мг за превенция на рецидиви на ДНТ. През същата година Института по Медицина на САЩ препотвърди дозата от 0,4 мг като достатъчен дневен прием в периконцептивния период [29].

Превантивен ефект на фолиевата киселина срещу други вродени дефекти.

Резултатите от някои изследвания проведени наскоро показват, че фолиевата киселина може да има превантивен ефект и при други вродени дефекти като вродени цепки на горната устна (labium leporinum), вродени цепки на небцето (faux lupina) и съчетани вродени цепки (cheil ognathopalatoschisis)[55,56,57], вродена липса на крайници (amelia)[58], аномалии на пикочополовата система [60]. За окончателното потвърждаване на тези данни са необходими допълнителни изследвания. Последните проучвания в областта на кардиологията показват, че фолиевата киселина може да намали риска от коронарна болест при възрастни.