Фармакология

Монаколините в състава на Neolipidra са под форма на лактони и хидрокси киселини. Лактоните се хидролизират лесно ин виво посредством карбоксиестеразите до съответната бета-хидрокси киселина, мощен инхибитор на HMG-CoA редуктазата.

neolipidra - фармакология

След прием на монаколин К, под въздействието на карбоксиестеразите се превръща в мевинолинова киселина. Монаколините под форма на лактони са неактивни инхибитори на HMG-CoA редуктазата до превръщането им в хидрокси киселина. Хидролизирането на монаколините в лактонна форма до хидрокси киселина е валидно и за 9 те монаколина в лактонна форма в състава на Neolipidra.

Монаколините под форма на хидрокси киселина в състава на Neolipidra не се хидролизират, тъй като те са в активна форма за инхибиране на HMG-CoA редуктазата.
Инхибирането на HMG-CoA редуктазата е база за анализ във фармакокинетичните проучвания на метаболитите на бета-хидрокси киселината (активни инхибитори) и, след базовата хидролиза, на активни плюс латентни инхибитори (тотални инхибитори) в плазмата, след приложение на Neolipidra. След орално приложение, монаколин К който е неактивен лактон, се хидролизира до съответната форма на бета-хидрокси киселина. Това е основен метаболит и инхибитор на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А (HMG-CoA) редуктаза. Този ензим катализира превръщането на HMG-CoA в мевалонат, което е ранна и скорост лимитираща стъпка в биосинтезата на холестерол.

След прилагане на орална доза 14С-маркиран монаколин К при човек, 10% от дозата се екскретира с урината и 83% с фецеса. Последното показва абсорбираното количество на медикамента екскретирано с жлъчката, както и неабсорбираната част на медикамента. Плазмените концентрации на тотална радиоактивност (монаколин К плюс 14С-метаболити) са най-високи на 2-ия час и спадат бързо до около 10% от пика 24 часа след прилагане на дозата. Абсорбцията на монаколин К, оценена относително към интравенозна референтна доза, във всяко от изследваните четири вида животни е средно 30% от оралната доза. При изследванията върху животни, след орално дозиране, монаколин К има висока селективност към черния дроб, където се получават значително по-високи концентрации от тези в не-прицелните тъкани. Монаколин К има значителна екстракция при първо преминаване (first-pass) в черния дроб, неговото първо място за действие, с последваща екскреция на медикаментозни еквиваленти в жлъчката. Като последствие на екстензивната чернодробна екстракция на монаколин К, количеството на медикамента в циркулацията е ниско и променливо. В проучване с единична доза, при четирима пациенти с хиперхолестеролемия е изчислено, че по-малко от 5% от оралната доза монаколин К стига общата циркулация като активна съставка. След приложение на таблетки монаколин К коефициентът на изменение, базиран на вариабилността между пациентите, е средно 40% за зоната под кривата от тоталната инхибираща активност в общата циркулация. Тази вариабилност се отдава на количеството на карбоксиестеразите в организма, тъй като това количество варира в зависимост от пол, раса и генни мутации. Наличието на монаколини в хидроксикиселинна форма в съсртава на Neolipidra, значително намалява тази вариабилностмежду отделните индивиди.
И монаколин К, и неговият метаболит бета-хидрокси киселина, са силно свързани с човешките плазмени протеини. Проучвания със животни показаха, че монаколин К преминава кръвно-мозъчната бариера и плацентата.
Главните активни метаболити намиращи се в човешката плазма са бета-хидрокси киселината на монаколин К, нейното 6’-хидрокси производно, и два допълнителни метаболита. Пиковите плазмени концентрации както на активните, така и на тоталните инхибитори бяха измерени 2 до 4 часа след приложение на дозата. Линеарност на инхибиторната активност в общата циркулация бе установено чрез проучване с единична доза, използвайки таблетки с доза от 1,2 до 2,4г. Чрез режим на дозиране с прием два пъти на ден, плазмените концентрации на тоталните инхибитори през дозовия интервал постигнаха стабилност между втория и третия ден на терапията и бяха около 1,5 пъти от тези след прием на единична доза. Когато монаколин К бе даден при гладуване, плазмените концентрации на тоталните инхибитори бяха средно около 2/3 ти от тези измерени при приложение веднага след стандартно тест нахранване.
При проучване върху пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 10-30 мл/мин.), плазмените концентрации на тоталните инхибитори, след прием на единична доза монаколин К, бяха средно около два пъти по-високи от тези при здрави доброволци.
В проучване включващо 16 възрастни пациенти на възраст между 70 и 78 години, средните плазмени нива на HMG-CoA редуктазната инхибиторна активност бяха повишени с около 45% в сравнение с тези при 18 пациента на възраст между 18 и 30 години.
Мощни инхибитори на CYP3A4 могат да повишат плазмените нива на HMG-CoA редуктазната инхибиторна активност

към началото