Вторични разстройства на липопротеиновия метаболизъм

Вторични дислипопротеинемии се причиняват от придобити дефекти в липопротеиновия метаболизъм, които дават хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия или комбинирана хиперлипидемия; нивото на HDL може да е нормално или ниско. Вторична хипертриглицеридемия, в съчетание с честа генетична форма на хипертриглицеридемия, може да е достатъчно тежка и да причини хиломикронемия с панкреатит. Дислипопротеинемия може да се причини и от някой медикаменти.

ЕНДОКРИННИ РАЗСТРОЙСТВА КОИТО ПРИЧИНЯВАТ ДИСЛИПИДЕМИЯ

Нелекувана хипергликемия

Нелекуваната хипергликемия, при пациенти със захарен диабет, причинява повишение на VLDL синтеза, намаление на VLDL катаболизма със съпътстващо намаление в активносттана LPL, или и двете. Тези нарушения причиняват хипертриглицеридемия и намаление в нивото на HDL. Нивото на LDL обикновено е нормално. Хиломикронемия при гладуване се получава, когато има съпътстваща първична форма на хипертриглицеридемия. VLDL и хиломикроните се надпреварват да взаимодействат с LPL и така може да се получи натрупване и на двата липопротеина. Ниско ниво на HDL се получава при нарушена липолиза на богатите на триглицериди липопротеини, които набавят липидни съставки за синтеза на HDL. Тези дефекти се получават при нелекуван тип 1 и тип 2 захарен диабет. Липидните нива трябва да приближат нормалните при цялостно лечение на диабета; ако това не стане, трябва да се търсят допълнителни причини. При диабетици с персистираща умерена до тежка хипертриглицеридемия, фибрите са подходящи, защото намаляват секрецията на VLDL и подобряват активността на LPL. Никотиновата киселина може също да се използва, но с внимание, особено при пациенти с тип 2 захарен диабет, защото може да влоши хипергликемията(47). Статините са ефективни в намалението на коронарните инциденти при пациенти с диабет(45).

Хипотиреоидизъм

Хипотиреоидизмът може да причини тежко повишение в нивата на LDL поради намалена активност на LDL рецептора. Освен това, той често причинява хипертриглицеридемия и асоциирана с нея редукция в нивата на HDL, поради намалена активност на LPL. Остатъчните частици на хиломикроните и VLDL също могат да се натрупат и да демаскират болест на очистването на остатъчните частици. Дислипопротеинемията, която се получава при хипотиреоидизъм се коригира чрез хормонозаместителна терапия с тироиден хормон.

Вторична Дислипидемия след Естрогенова И Прогестинова Терапия

Орални контрацептиви, които съдържат комбинация от естрогени и прогестин могат да влияят различно на липопротеините, в зависимост от специфичната им комбинация.
Естрогените имат тенденция да повишават нивата на VLDL и HDL и да намаляват тези на LDL.
Прогестините намаляват нивата на VLDL и HDL и повишават тези на LDL, но ефекта варира значително. Постменопаузалната хормонозаместителна терапия с естроген намалява нивата на LDL и повишава тези на HDL; добавянето на прогестерон за да се предпази матката намалява тези ефекти, но не ги премахва напълно(48). Естрогена може да повиши триглицеридите до значителни нива при жени, които страдат от подлежащо първично нарушение в триглицеридите, водещо до панкреатит; затова нивата на триглицеридите трябва строго да се следят при такива пациенти(6). Оралната комбинирана терапия с естроген и прогестерон бе асоциирана с леко повишение в КАБ в проучването Women’s Health Initiative Study(43). В това рандомизирано проучване на 16608 жени, приемането на орална хормонозаместителна терапия бе също така асоциирано с висока честота на рак на гърдата. При жени преживели хистеректомия, естрогеновата терапия е показала, че повишава риска от инфаркт(49). Тези проучвания доведоха до спад в прилагането на постменопаузалната хормонозаместителна терапия.

БЪБРЕЧНИ РАЗСТРОЙСТВА, КОИТО ПРИЧИНЯВАТ ДИСЛИПИДЕМИЯ

Нефрозен Синдром

Нефрозният синдром причинява увеличена чернодробна секреция на аро В- съдържащи липопротеини (като VLDL) в отговор на загубата на албумин и други белтъци с урината. Чернодробната синтеза на холестерол също е повишена. Нивото на LDL е повишено понякога до много високи стойности. Повишението в нивото на VLDL може да е свързано с намаление в нивото на HDL, когато липолизата се наруши(50). Пациенти с нефрозен синдром са с повишен риск от КАБ и липидното разстройство трябва да се лекува агресивно. Промяна в диетата, загуба на тегло и упражненията могат да подобрят нивата на липопротеините, но фармакологична терапия е необходима за да се постигнат желаните лиоппротеинови нива. Никотиновата киселина трябва да е ефективна в лечението на това разстройство, защото тя инхибира чернодробната секреция на аро В- съдържащи лиопротеини, но последната не е проучвана подробно в този аспект. Статините са полезни за намаляване на LDL холестерола при пациенти с нефрозен синдром. Комбинирана лекарствена терапия със статини, никотинова киселина, фибрати или езетимиб може да е необходима за намаляване нивата на LDL холестерол и триглицеридите. Нужни са проучвания за да се докаже ефекта на различните лекарства върху изхода от Сърдечно Съдови Заболявания.

Хронична Бъбречна Недостатъчност

ХБН предизвиква хипертриглицеридемия в резултат на намаление на LPL и чернодробната триглицерид липаза(50). Нивата на триглицеридите най-често са между 150 и 750 мг/дл, нивата на HDL са най-често ниски; рискът от КАБ е повишен. Докато се обмисля лекарствената терапия трябва да се приложи диетотерапия. Гемфиброзил, медикамент който засилва активността на LPL, е показал, че е ефективен за намаляване нивата на триглицеридите при пациенти с бъбречна недостатъчност(51). Гемфиброзилът се предпочита пред другите фибрати (като фенофибрат или клофибрат) в тези случаи, защото гемфиброзилът се екскретира отчасти от черния дроб и поради това, той носи по-малък риск от лекарствено-индуцирана миопатия отколкото фибрати, които се екскретират от бъбреците. Въпреки това, тъй като гемфиброзила се екскретира отчасти и от бъбреците, той трябва да се прилага в най-ниските ефективни дози. Никотиновата киселина и статините не са толкова добре проучени при това състояние. За да се постигне терапевтичната цел, може да е необходима комбинирана терапия с никотинова киселина, статини или гемфиброзил.

ГАСТРОИНТЕСТИНАЛНИ РАЗСТРОЙСТВА КОИТО ПРИЧИНЯВАТ ДИСЛИПИДЕМИЯ

Първичната билиарна цироза е най-значимата гастроинтестинална причина за дислипидемия. В ранните стадии на първична билиарна цироза, когато все още има някаква хепатоцелуларна функция, има леки повишения на нивата на VLDL и LDL поради повишение в нивата на остатъчните липопротеини и HDL. Терминалната чернодробна болест с цироза причинява тежки повишения в нивата на холестерола поради повишена продукция на липопротеин Х- абнормна липопротеинова частица съдържаща албумин и други плазмени компоненти, която е богата на свободен холестерол и фосфолипиди. Лечението на това терминално заболяване изисква чернодробна трансплантация.

ДРУГИ ПРИЧИНИ ЗА ВТОРИЧНА ДИСЛИПИДЕМИЯ

Много от често използваните медикаменти имат вреден ефект върху липопротеините. Спиране приема на медикамента често подобрява липидните нива.

Таблица 3. Ефекти на избрани лекарства върху нивата на липопротеините

Лекарство
VLDL
LDL
HDL
Алкохол *
+
0
+
Естрогени, Естрадиол *
+
-
+
Андрогени, Тестостерон
+
+
-
Прогестини
-
+
-
Глюкокортикоиди *
+
0
+
Циклоспорини
+
+
+
Такролимус
+
+
+
Тиазидни диуретици *
+
+
-
Бета блокери *
+
0
-
Калциеви антагонисти<
0
0
0
ACE инхибитори
0
0
0
Сертралин *
Възможно +
+
0
Протеазни инхибитори *
+
0
0
Валпроати и подобни медикаменти
+
0
-
Изотретиноин *
+
0
-

* Може да причини тежка хипертриглицеридемия и хиломикронемия при пациенти с фамилна форма на хипертриглицеридемия или тип 2 захарен диабет.

Преобладаващата дислипидемия която се наблюдава при пациенти със СПИН е подобна на дислипидемията при пациенти с метаболитен синдром; леката хипертриглицеридемия е честа , и ниски нива на HDL холестерол се наблюдават при някои пациенти(52). При други, тежка хипертриглицеридемия може да се получи от приема на антиХИВ медикаменти, и тази хипертриглицеридемия може да се асоциира с панкреатит. Етиологията на дислипидемията при СПИН е комплексна: има мобилизация на излишните свободни мастни киселини, заедно с развитието на липодистрофия и инсулинова резистентност. Освен това, пациентите със СПИН, често използват медикаменти причиняващи дислипидемия. Специфичното лечение на всеки пациент трябва да бъде индивидуализирано.

Вторичните дислипидемии са като цяло обратими, но коригирането им изисква комплексен терапевтичен подход.


Таблица 4. Най-чести причини за Вторична Дислипидемия (88)

Повишени нива на LDL холестерол Повишени нива на триглицериди Понижени нива на HDL холестерол
Diabetes mellitus Алкохолизъм Tютюнопушене
Хипотироидизъм Diabetes mellitus Diabetes mellitus
Нефротичен синдром Хипотироидизъм Хипертриглицеридемия
Обструктивно чернодробно заболяване Обезитас Менопауза
Медикаменти Бъбречна недостатъчност Обезитас
Анаболни стероиди Медикаменти Пубертет (при мъже)
Прогестини Бетаблокери Уремиа
Бетаблокери Смоли свързващи жлъчните киселини Медикаменти
Тиазиди Естрогени Анаболни стероиди
  Тiclopidine (Ticlid) Бетаблокери
    Прогестини


КЛАСИФИКАЦИЯ НА ДИСЛИПИДЕМИИТЕ (87)

Фенотипната класифицаия на хиперлипопротеинемиите възоснова на серумната електрофореза са: Типове I, IIA, IIB, III, IV и V.

Тип I хиперлипидемия се характеризира с тежки покачвания на нивата на хиломикроните, покачващи и нивата на триглицеридите в хиляди. Това състояние много често е конгенитално и се дължи на дефицит на липопротеин липазата или дефицит на апо C-II аполопопротеинът активиращ липопротеин липазата. Често клиничната изява са еруптивни кснтоми и/или панкреатити.

Тип II A хиперлипидемия се характеризира с покачване на нивата само на LDL холестерола. Генетичните заболявания предизвикващи Тип II A хиперлипидемия са: Фамилна Хиперхолестеролемия (FH), Полигенна Хиперхолестеролемия, Фамилна Комбинирана Хиперлипидемия и Фамилен Дефект на Аполипопротеин В-100. Тези индивиди са с висок риск за развитие коронарна артериална болест. При Фамилната хиперхолестеролемия се наблюдава дефект в гена за рецепторите за LDL. При хетерозиготната форма около 50% от рецепторите за LDL са с дефект и нивата на холестерол са около два пъти по-високи от нормалното. При хомозиготната форма липсват функциониращи LDL рецептори и нивата на холестерол са екстремно високи в порядък от 1000mg/dl. Инцидентността на двете форми е съответно 1/500 и 1/ 1 000 000.

Тип II В хиперлипидемия се характеризира с повишаването на нивата на LDL холестерола и на триглицеридите. Фамилна Комбинирана Хиперлипидемия е най-честата генетична причина за това заболяване, където се повишават нивата на VLDL и LDL . Около 1-2% от населението страдат от тази форма на заболяването и около 10% от пациентите с инфаркт на миокарда преди 60 годишна възраст, произхождат от фамилии с това заболяване.

Тип III хиперлипидемия се развива при наличие на дефект в клирънса на VLDL остатъка. Този тип хиперлипидемия е още известна като Фамилна Дисбеталипопротеинемия. При това заболяване трудно се разграждат богатите на триглицериди VLDL остатъци и се наблюдава покачване на нивата на триглицериди и холестерол в еквивалентни количества. Честа изява на хиперлипидемия Тип III са туберозните и планарните ксантоми, както и ранната коронарна артериална болест.

Тип IV хиперлипидемия се характеризира с хипертриглециридемия. Нивата на триглицеридите са между 250 и 500 mg/dl. Причината за изява на този тип хиперлипидемия могат да бъдат генетичен дефект на няколко гена, други заболявания като диабет, нефроза, медикаменти и в някои случаи прием на големи количества захар или алкохол.

Тип V хиперлипидемия се наблюдава при високи нива на хиломикрони и VLDL, вследствие на дефект в липолизата или на свръх продукция на VLDL. Нивата на триглицеридите са в хиляди. Често се изявяват еруптивни ксантоми и панкреатити. Причините могат да бъдат генетични или вторични: diabetes mellitus, обезитас, злоупотреба с алкохол и други.

Таблица 5. Класификация на дислипидемиите по Fredrickson (89)

Фенотип Повишени нива на липопротеини Серумни нива на холестерол Серумни нива на триглицериди Атерогеност
I хиломикрони Нормални до ↑ ↑↑↑↑ липсва
IIa LDL ↑↑ В норма +++
IIb LDL и VLDL ↑↑ ↑↑ +++
III IDL ↑↑ ↑↑↑ +++
IV VLDL Нормални до ↑ ↑↑ +
V VLDL и хиломикрони Нормални до ↑ ↑↑↑↑ +
↑ - леко повишени; ↑↑- средно тежко повишени; ↑↑↑ - тежко повишени;↑↑↑↑ - много тежко повишени;
+ = лека до средна атерогенност; +++= тежка атерогенност

към началото