Физиология на липопротеините

СЪСТАВ И МЕТАБОЛИЗЪМ НА ЛИПОПРОТЕИНИТЕ

Липопротеините са сферични макромолекулни комплекси от липиди и протеини [виж Фигура 2]. Клинично значимите липиди в кръвта включват холестерол (естерифициран и нестерифициран), триглицериди (молекули състоящи се от три мастни киселини върху глицериден скелет) и фосфолипиди. Холестеролът има три основни функции: има участие в структурата на клетъчната стена, в синтеза на стероидни хормони и в образуването на жлъчни киселини. Основните функции на триглицеридите са запасяване с енергия (в мастната тъкан) и използването на енергия (от мускулите). Фосфолипидите са основният градивен материал на мембраните в организма. Тъй като мазнините не се разтварят в плазмата, холестеролът и триглицеридите стават разтворими чрез инкорпорирането им в липопротеини като хиломикроните, липопротеините с много ниска плътност -VLDL, липопротеините с ниска плътност-LDL и липопротеините с висока плътност-HDL. Аполипопротеините са протеиновата компонента в липопротеините. Те подпомагат транспорта на липиди и процеса на доставянето им по 3 начина: служат за структурни елементи, служат като лиганд за рецептори и като регулиращи кофактори [виж Таблица 1].
 СЪСТАВ И МЕТАБОЛИЗЪМ НА ЛИПОПРОТЕИНИТЕ


Фиг. 2. Липопротеините транспортират водно неразтворимите триглицериди и холестерол в кръвното русло. Всички аро В – съдържащи липопротеини имат структура подобна на тази показана за липопротеините с много ниска плътност (VLDL). Ядрото е съставено от триглицериди и холестерилов естер, докато еднослойната повърхност е съставена от фосфолипиди, неестерифициран холестерол и протеин, под формата на аполипопротеин. VLDL съдържа аполипопротеините В-100,C-I, C-II и Е. LDL, които транспортират повечето холестерол в кръвта, съдържат основно аро В-100.

Таблица 1. Основните Аполипопротеини и Тяхната Функция

Аполипопротеин Функция
Аро А-I Структурен протеин на HDL; активира лецитин-холестерол ацилтрансфераза
Аро А-II Структурен протеин на HDL
Аро В-48 Структурен протеин на хиломикроните
Аро В-100 Структурен протеин на VLDL, IDL, LDL; лиганд за LDL рецептора
Аро C-II Активатор на LPL
Аро C-III Потенциален инхибитор на функциите на аро C-II и аро Е
Аро Е Лиганд за рецептора на хиломикроновата остатъчна частица и за LDL рецептора
Аро(а) Неизвестна функция; антагонист на плазминогена

 

СТРУКТУРА И КЛАСИФИКАЦИЯ НА ЛИПОПРОТЕИНИТЕ

Зрялата липопротеинова частица представлява сфера съдържаща централно ядро от липиди (триглицерид и холестерилов естер) заобиколено от еднослойна повърхност от фосфолипид, неестерифициран холестерол и аполипопротеини [виж Фиг. 2]. За практиката, липопротеините могат да бъдат описани въз основа на техния размер и плътност [виж Фиг. 3].

Хиломикрон

Хиломикроните са най-големите липопротеини. Основния структурен протеин е аполипопротеин В-48 (аро В-48). По голямата част от липидното ядро (~80%) се състои от триглицериди. Синтезирани и секретирани от червата, хиломикроните транспортират екзогенен холестерол, мастни киселини и мастно разтворими витамини които се абсорбират от смляната храна.

Липопротеини с много ниска плътност VLDL

Тази частица богата на триглицериди (~80% от липидното ядро се състои от триглицериди) се синтезира в черния дроб, доставя триглицериди към периферията, и е предшественик на липопротеините със средна плътност (IDLs) и LDL. Основният структурен протеин на тази частица е аро В-100.

Липопротеини с междинна(средна) плътност IDL

IDL представлява остатъкът от VLDL. Образува се след като част от триглицерида във VLDL се хидролизира от липопротеин липазата. Ядрото е изградено от около 50% триглицериди и 50% холестерилов естер. Средно, около половината IDL частици в тялото се изчистват от плазмата в черния дроб; другата половина след допълнителна обработка образуват LDL. В клиничната практика, оценката на нивото на холестерола включва измерването му както в LDL, така и в IDL фракциите.

Липопротеини с ниска плътност LDL

Този липопротеин се образува чрез обработката на остатъчната частица от VLDL в черния дроб. Ядрото е богато на холестерилов естер и образува основната част на холестерола циркулиращ в кръвта. И тук основен структурен протеин е аро В-100, но по повърхността на тази частца има още Apo CII и Apo E. LDL играе основна роля в развитието на атеросклерозата.
Липопротеин (а): Липопротеин (а) [Lp(a)] е специфичен клас липопротеинови частици, които се синтезират в черния дроб и имат липидно съдържание подобно на това на LDL. Lp(a) се различават от LDL по присъствието на аполипопротеин(а) [apo(a)], протеин чиято структура е хомоложна с тази на плазминогена(5). Аро(а) се свързва с дисулфиден мост към аро В-100 и се образува Lp(a). Високите нива на Lp(a) са протромбогенни и атерогенни. Нивата на Lp(a) в плазмата се определят главно от генетичните вариации на Lp(a) гена.

Липопротеини с висока плътност HDL

HDL се образуват от нестерифициран холестерол и фосфолипид отнет от периферните тъкани и повърхността на богатите на триглицериди липопротеини. Основният структурен протеин е аро A-I, ядрото е основно холестерилов естер. HDL медиира връщането на липопротеини и тъканен холестерол в черния дроб за екскреция - процес познат като обратен холестеролов транспорт. Друга негова функция е да пренася аро Е и аро C-II от и до хиломикроните и VLDL.

Размер и плътностна характеристика на липопротеините
Фиг. 3. Размер и плътностна характеристика на липопротеините. Хиломикроните, които са съставени главно от триглицериди, са най-големите и най-леки измежду липопротеините. Липопротеините с висока плътност (HDL) са значително по-малки и по-плътни и са съставени главно от холестерилови естери. (СЕ-холестерилов естер, TG-триглицериди).

ОБРАЗУВАНЕ И КАТАБОЛИЗЪМ НА ЛИПОПРОТЕИНИТЕ

Екзогенен път

След хранене, чревните клетки абсорбират мастни киселини и холестерол, естерифицират ги до триглицериди и холестерилов естер, и ги инкорпорират в ядрата на хиломикроните(1). Триглицеридите са много повече от холестероловите естери в ядрото на хиломикроните. Хиломикроните се секретират в плазмата, където където те придобиват аро С-II и apo E от HDL. Аро С-II на тяхната повърхност активира ендотелно-свързаната липопротеин липаза(LPL) в мускулите и мастната тъкан. LPL от своя страна хидролизира триглицеридите от ядрата на хиломикроните до свободни мастни киселини, които се включват в мастната тъкан за съхранение и в мускулите за енергия. По време на липолизата, хиломикрона намалява по размер и някои от неговите повърхностни части, като аро С-II и apo А се прехвърлят върху HDL; остатъкът е хиломикроновата остатъчна частица. Тази остатъчна частица накрая се поглъща от черния дроб след като се свърже с места разпознаващи аро Е. След това се разрушава, доставяйки хранителен холестерол на черния дроб.

Ендогенен път

Черният дроб секретира богатите на триглицериди VLDL частици в плазмата, където те придобиват аро С-II и apo E от HDL. Както и хиломикроните, VLDL взаимодействат с LРL на капилярния ендотел следствие на което ядрените триглицериди се хидролизират и доставят мастни киселини на мастната тъкан и мускулите(1). Около половината от катаболизираните VLDL остатъци (IDL частици) се поглъщат и разграждат от черния дроб, а другата половина се превръща в LDL. В момента на превръщане на IDL в LDL, аро Е се откъсва, оставяйки само един липопротеин, аро В-100. Всяка частица в тази каскада от VLDL до LDL съдържа една молекула аро В-100.
В метаболизма на хиломикроните и VLDL, аро C-II позволява хидролизата на триглицериди от липопротеин липаза, а аро Е подпомага влизането на остатъчните частици в черния дроб. Основна разлика в метаболизма на тези частици, е че хиломикроните съдържат съкратена форма на аро В (аро В-48), докато VLDL съдържат завършената форма (аро В-100). Друга разлика е, че хиломикроновите остатъчни частици се разрушават след като се абсорбират от черния дроб, докато много от VLDL остатъчните частици най-вероятно се обработват в чернодробните синусоиди за да станат LDL.

Катаболизъм на LDL

Аро В-100 на повърхността на LDL се свързва с LDL рецептора на клетъчната повърхност; след това LDL се абсорбира в клетката, където се катаболизира [виж Фиг. 4]. След хидролиза на ядрените липиди неестерифицираният холестерол се използва от клетките за синтез на мембрани, жлъчни киселини и стероидни хормони и за различни регулаторни действия, които предотвратяват прекаленото натрупване на холестерол в клетката. По голямата част от LDL частиците в плазмата се поемат от черния дроб чрез LDL рецептора.

Катаболизъм на LDL
Фиг. 4. LDLсе абсорбира в клетките чрез LDL рецептора. Този рецептор разпознава аро В-100, аполипопротеинът на повърхността на LDL. Веднъж влезнал, липопротеина се катаболизира, освобождавайки холестерол и аминокиселини. Свободният холестерол се превръща в холестерил олеат чрез ензима ацил-коензим А:холестерол ацилтрансфераза (АСАТ). LDL рецепторът се рециклира обратно на клетъчната повърхност.


Функция и регулация на HDL

HDL се синтезира и секретира в черния дроб и тънките черва. Началната форма на HDL се нарича зараждащ се HDL, има дискоидна форма и се състои от фосфолипиди, неестерифициран холестерол и аполипопротеини – Apo-I, Apo-C и Apo E. След като се секретира в плазмата, HDL приема допълнително неестерифициран холестерол и фосфолипиди освободени при хидролизата на хиломикроните и VLDL частиците, както и излишните количества неестерифициран холестерол и фосфолипиди от периферните тъкани. В същото време отдава Apo-C и Apo E на хилимикроните и VLDL частиците. Неестерифицирания холестерол в HDL се естерифицира от плазмения ензим лецитил-холестерол ацилтрансфераза (LCAT) до холестерилов естер, който е хидрофобен и се премества в ядрото на частицата. Една част от естерифицирания холестерол се прехвърля на IDL и LDL частиците. В резултат на тези процеси частицата става по-голямата и по-лека-HDL3 частица, която се развива до дори по-голямата HDL2 частица(9,10). След като Аро A-II се прибави към HDL2 частицата, те се насочва да достави холестерол на черния дроб. Чернодробната липаза на чернодробната повърхност хидролизира фосфолипидите и триглицеридите на HDL2 частицата, като така подпомага намаляването на размера и плътността и до HDL3 и накрая до дори по-малките HDL частици.(10). Рециклирането на част от аро A-I предизвиква повторяемост на процеса [виж Фигура 5].

Цикъл на образуване и деградация на HDL
Фиг. 5. Цикълът на образуване и деградация на HDL. HDL започва като аро А-1 фосфолипиден комплекс. Неестерифициран холестерол и фосфолипиди се добавят до зараждащия се HDL чрез аденозин трифосфат-свързващ транспортер А-1 и фосфолипид трансфер протеина за да започне образуването на по-малката HDL3 частица. LCAT пренася една мастна киселина от фосфолипид до неестерифициран холестерол до холестерилов естер, който се премества в ядрото на HDL. По време на този процес, HDL частицата става по-голямата и по-лека HDL3 частица, и прогресира дори до по-голямата HDL2 частица. Холестерилов естер трансфер протеина подпомага за пренасянето на холестероловия естер от HDL2 до черния дроб и до различни липопротеини; с тази загуба на холестерилов естер, HDL частицата намалява по размер. Чернодробната липаза хидролизира фосфолипидите и триглицеридите в HDL2 частицата, подпомагайки намалението в размера и плътността до HDL3 и после до дори по-малки HDL частици, включително и аро А-1. Рециклиране на част от аро А-1 кара процеса да се повтаря. Ролята на аро А-II в този процес, при хората, не е ясна. (ABCA1-ATP-свързващ транспортер A-1; CEPT-холестерилов естер трансфер протеин; LCAT- лецитин-холестерол ацилтрансфераза; LPL- липопротеин липаза; PL- фосфолипид; PLTP- фосфолипид трансфер протеин; SR-BI- събиращ рецептор BI; UC- нестерифициран холестерол).

Функция на чернодробната липаза

Чернодробната липаза се синтезира в хепатоцита, свързва се с ендотелната повърхност на синусоидите на черния дроб и действа на липопротеините(10). След като богатите на триглицериди VLDL частици заменят триглицеридите си за холестериловия естер на LDL и HDL, чернодробната липаза може да хидролизира фосфолипидите и триглицеридите на LDL и HDL [виж Фигура 6]. Този процес води до образуването на малки, плътни LDL и превръща HDL2 в HDL3. Този процес може да бъде стимулиран от наличието на повишени нива на богатите на триглицериди VLDL в присъствието на нормална активност на чернодробната липаза или при повишение на активноста на чернодробната липаза. Фактори като мъжкия пол и натрупването на мастна тъкан около корема предразполагат към повишение на нивата на чернодробната липаза и се асоциират с повишение на малките, плътни LDL и с намаление на нивата на HDL2. Повишената активност на чернодробната липаза е важен фактор в дислипидемията на метаболитния синдром(10,12). Чернодробната липаза може също да подпомогне разпознаването и поемането от черния дроб на хиломикроновите и VLDL остатъчни частици.

Дислипидемия при метаболитния синдром


Фиг. 6. Дислипидемия при метаболитния синдром. Богатите на триглицериди VLDL разменят триглицериди за холестериловия естер в LDL и HDL частиците. Тази промяна в липопротеиновия състав се инициира от холестеролов естер трансфер протеина. Чернодробната липаза хидролизира триглицеридите и фосфолипидите в големите LDL и HDL частици, като така намалява размера на всяка частица. (CE- холестерилов естер; TG- триглицерид; CEPT- холестерилов естер трансфер протеин).

към началото