Профилактика и лечение на исхемична болест на сърцето

ПЪРВИЧНА ПРОФИЛАКТИКА

Лечението на липидните нарушения при хора които нямат клинични признаци за КАБ се нарича първична профилактика. Първичната профилактика се базира на предположението, че модификация на липидните рискови фактори ще промени естествения ход на нелекуваното заболяване – т.нар. липидна хипотеза. Асоциацията между холестерол и КАБ е известна още от 1950г., но преди проучването Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT) от 1984 нямаше достатъчно данни да се потвърди тази липидна хипотеза.
LRC-CPPT проучването включваше почти 4000 мъже с умерена хиперхолестеролемия; пациентите бяха проследени 7 години. На групата с лечение бе предписан холестирамин, което доведе до нива на LDL холестерол с 12.6% по-ниски от тези на контролната група, на която бе дадено плацебо. Групата на холестирамин имаше 19%-но намаление на смъртността от КАБ и нефатални инфаркти на миокарда (Р < 0.05), въпреки, че нямаше намаление на общата смъртност(53). Последващи анализи показаха, че обема на ползата зависеше от постигнатото намаление на серумния холестерол (отразен лекарствен къмплайьнс). Използването на пропорционален модел на вредността показа, че с 25% намаление на общия холестерол или 35% намаление на LDL холестерола, се очаква риска от Сърдечно Съдов Атеросклеротичен инцидент да бъде намален с 50%(54).
Проучването Helsinki Heart Study използва фибрата гемфиброзил да лекува дислипидемични мъже без КАБ. След 6 годишно проследяване, бе отбелязано 34% намаление на СС атеросклеротични инциденти при групата на лечение, в сравнение с групата приемаща плацебо(55). Отново, не се демонстрира намаление на смъртността от КАБ.
И при двете проучвания, Helsinki Heart Study и LRC-CPPT, размера на извадката бе калкулиран на базата на силата си да открива СС атеросклеротични инциденти, а не само на смъртността. Така поставено, липсата на ефект върху смъртността не бе изненадваща, но повишението (не статистически значимо) на некоронарната смърт в лечебните групи и на двете проучвания бе обезпокоителна и отрече препоръките за първична профилактична терапия на хиперхолестеролемичните пациенти(53,54,55). Тази притеснения не са били напълно уважени до 1995, когато бяха публикувани резултатите от проучването West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)(56).
Проучването WOSCOPS оцени ефекта на 5 годишно лечение с правастатин върху честотата на нефаталните миокардни инфаркти (МИ) и СС атеросклеротична смъртност, при 6595 мъже. Мъжете бяха на средна възраст (45-64 години) и с умерена хиперхолестеролемия (нива на LDL холестерол над 155 мг/дл). Групата на лечение показа 20% намаление на общия холестерол, 26% намаление на LDL холестерола, 12% намаление на триглицеридите и 5% увеличение на HDL холестерола, в сравнение с контролната група. На базата на принципите намерение-да-се-лекува(ITT- Intent-To-Treat), тези промени бяха асоциирани с намаление на риска от нефатални миокардни инфаркти (МИ) и СС атеросклеротична смъртност с 31% (Р < 0.001), 32% намаление на риска от всички сърдечно съдови причини за смърт (Р = 0.033) и 22 % намаление на риска от обща смъртност (Р = 0.051). Освен това, коронарните процедури ( като ангиография, ангиопластика или коронарен артериален байпас) бяха намаление с 31 – 37% (Р < 0.01).
Намалението на клинични инциденти започна до 6 месеца от рандомизацията и беше независимо от други рискови фактори, като диабет, тютюнопушене, кръвно налягане, фамилна анамнеза за КАБ и съотношението общ холестерол към HDL холестерол(57). Въпреки, че няма намаление на риска без намаление на LDL холестерола, намаление на LDL холестерола от около 24% бе достатъчно за да се види пълния ефект от лечението. Лечебния ефект бе пропорционално еднакъв, без значение от началните липидни нива и намалението на LDL холестерола. Така че, само намалението на LDL холестерола не бе причина за всички ползи от лечението с правастатин(58). И още по-важно, нямаше увеличението на некоронарните смъртни случаи, каквото бе отбелязано в предишните проучвания за първична профилактика.
Проучването Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TEXCAPS) бе първото голямо проучване за първична профилактика, което проучва ефектите на холестерол - намаляващата терапия при хора със средно ниво на холестерол(59). Това значи, че нивата на средния общ и LDL холестерол са по-близо до средните такива за населението (съответно 221 мг/дл и 150 мг/дл). Освен това, то е първото голямо проучване включващо жени (997 от общо 6605 пациенти). Ловастатин бе медикамента използван в това рандомизирано, плацебо контролирано проучване. Намалението на LDL холестерола бе 25% и проследяването бе 5 години. Общата абсолютна полза бе 2%, което значи, че 50 пациента трябва да се лекуват 5 години за да се предотврати един инцидент. Групата на лечение имаше 28% намаление в нуждата от хоспитализация поради СС заболяване, 23% намаление в ангиопластиките и 32% намаление в коронарната артериална байпас хирургия. Анализ на отношението цена-полза на лечението с ловастатин показа 27% (или $524 на пациент) намаление в цената на грижата за сърдечно съдовото здраве при лечебната група, в сравнение с групата получаваща плацебо(60).
Пациенти със средни нива на холестерола бяха оценени и при проучването Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA)(61). Почти 20000 пациенти с хипертензия бяха рандомизирани на един от два антихипертензивни режима. Липидонамаляващата част от това проучване рандомизира 10305 пациента, с нива на общ холестерол равни на или под 251 мг/дл, на лечение с аторвастатин или плацебо. Проучването бе прекратено по-рано, защото бе открита значителна полза при лечебната група. Средната продължителност на проследяването бе 3.3 години. Проучването не показа статистически значимо намаление в сърдечно съдовата или общата смъртност; но, значителни намаления бяха наблюдавани при общите коронарни инциденти, процедури и при инсулта(61).
Ефектът на аторвастатин (10 мг./ден) върху първичната профилактика на сърдечно съдовите заболявания при пациенти с диабет бе проучен в проучването Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)(45). Проучването CARDS рандомизира почти 3000 диабетици с нива на LDL < 160 мг/дл, нива на триглицеридите < 600 мг/дл, и поне едно от следните: ретинопатия, албуминурия, пушене, или хипертензия. Проучването бе спряно 2 години по-рано, защото поставените критерии бяха достигнати. Групата на аторвастатин показа 36% намаление на коронарните инциденти, 31% намаление на процедури за коронарна реваскуларизация, 48% намаление на инсултите и 27% намаление на общата смъртност, в сравнение с групата на плацебо.
Тези проучвания подкрепят липидо – намаляващата терапия като метод за първична профилактика при пациенти с високи и средни нива на LDL. Практически няма данни за първична профилактика на пациенти с други липидни нарушения, като изолирано намаление на HDL холестерола или повишени нива на триглицеридите.

ВТОРИЧНА ПРОФИЛАКТИКА

Липидо–намаляващата терапия при пациенти с документирана КАБ се нарича вторична профилактика. Липидните нива имат значително влияние върху смъртността от КАБ при хора със или без КАБ, но влиянието е значително по-голямо при пациенти с вече доказа атеросклеротична болест(62).
Няколко проучвания са проучили ефекта на агресивната промяна в начина на живот при пациенти с КАБ. Проучването St. Thomas Atherosclerosis Regression Study (STARS), рандомизира мъже с КАБ и нива на общ холестерол над 232 мг/дл към конвенционални грижи или ниско-мастна, ниско-холестеролова диета. Въпреки относително скромните промени в нивата на липидите (групата с намеса имаше LDL холестерол от средно 162 mg/dl), прогресията на КАБ намаля и скоростта на регресия се повиши в групата с намеса. Симптомите на ангина пекторис също се подобриха(63).
Ефекта на Средиземноморската диета (повишена алфа-линолева киселина) бе сравнен с този на разумна Западна диета в проучването Lyon Diet Heart Study(64). Всички участници в проучването бяха прекарали един МИ. Тези подложени на Средиземноморската диета бяха с по-нисък брой първични (смърт и МИ) и вторични (нестабилна ангина, инсулт, спиране на сърцето) крайни цели в проучването, в сравнение с тези на умерената Западна диета., на 27 месец. Този ефект се запази при 4 годишно проследяване. Групата на Средиземноморската диета имаше честота на комбинирани първични и вторични цели от 2.59 случая на 100 пациента на година, сравнено с 9.03 случая на 100 пациента на година при групата на умерената Западна диета(65).
Множество фармакологични агенти са използвани самостоятелно и в комбинации при проучвания за вторична профилактика. Някой проучвания са използвали ангиографски крайни цели за оценка на прогресията или регресията на КАБ, докато други са използвали клинични показатели за крайна цел. Проучването Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) изследва ефекта на няколко липидо-намаляващи режима при мъже с повишени нива на аро В. Двата най-агресивни режима (никотинова киселина – колестипол и ловастатин – колестипол) бяха еднакво ефективни; и двата режима се асоциираха с намалена прогресия (съответно 21% и 25% срещу 46% при групата на плацебо – колестипол) и повишена вероятност за регресия на коронарните артериални стенози (съответно 32% и 39% срещу 11% при групата на плацебо – колестипол). Клиничните показатели като крайни цели (смърт, МИ, влошаваща се ангина и реваскуларизации) също бяха намалени при групите с по агресивна терапия (съответно 4.2% и 6.5% срещу 19% при групата на плацебо – колестипол)(44). Това бе първото голямо проучване документиращо регресията на КАБ при агресивна липидо-намаляваща терапия. Последващ анализ на тези пациенти постави в съотношение промяната в тежестта на КАБ с терапевтично – индуцирани промени в плътността на LDL и активността на чернодробната липаза.
Проучването Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) оцени 4444 пациента с известна КАБ и умерена до тежка хиперхолестеролемия в началото на проучването (концентрация на общ холестерол от 212 до 309 мг/дл)(67). Пациентите бяха разпределени на два режима: диета с ловастатин и диета с плацебо. На 5.4 година имаше значително намаление в общата смъртност (8% при ловастатин срещу 12% при плацебо), големите коронарни инциденти (19% срещу 28%), смърт от КАБ (42% намаление) и мозъчно съдови инциденти (2.7% срещу 4.3%). Намалението на сърдечно съдовите инциденти бе в съотношение с нивата на общ холестерол и LDL холестерол с промените от изходната позиция(68).
Проучването Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) рандомизира приблизително 9000 мъже и жени с история за скорошен МИ или нестабилна ангина да приемат или плацебо или правастатин(69). Проучването бе спряно преждевременно на 60ия месец поради значителната полза от терапията с правастатин. Смъртта от КАБ бе намалена в лечебната част на проучването (6.4% срещу 8.3%), както и общата смъртност (11% срещу 14%), инсултите (20% относително намаление), нуждата от байпас (8.9% срещу 11.3%) и МИ (7.4% срещу 10.1%). Ползата бе свързана главно с промените в липидните нива и бе отбелязани при всички предефинирани субгрупи. Най-голямо намаление в коронарните инциденти бе отбелязано при пациентите смятани за такива с най-висок риск, което бе определено от съпътстващите рискови фактори(70).
Проучването Cholesterol and Recurrent Events Trial (CARE) оцени 4159 пациента с относително ниски липидни нива. Средният общ холестерол беше 209 мг/дл, а средният LDL холестерол беше 139 мг/дл. Лечение с правастатин за над 5 години доведе до значително намаление в коронарната смъртност и нефаталните миокардни инфаркти (10.2% срещу 13.2% за плацебо), нуждата от реваскуларизация (14.1% срещу 18.8%) и честотата на инсулти (2.6% срещу 3.8%)(71). Но, за разлика от резултатите получени при LIPID проучването, абсолютното или процентно намаление на LDL имаше съвсем слаба връзка с коронарните инциденти(72). Ползите бяха отбелязани само при пациенти с ниво на LDL холестерол от над 125 мг/дл(72).
Проучването Heart Protection Study включваше над 20000 човека с анамнеза за съдово заболяване (коронарно, мозъчно съдово или на периферните съдове), диабет или нелекувана хипертензия(73). Това го прави смесица от първична и вторична профилактика. Една трета от хората имаха изходен LDL холестерол под 116 мг/дл, и 25% имаха начални LDL нива от 116 до 135 мг/дл. Участниците бяха разпределени да приемат симвастатин или плацебо. След средно проследяване от 5.5 години, групата на лечение показа 24% намаление в големите коронарни инциденти, 18% намаление в сърдечно съдовата смъртност и 13% намаление в общата смъртност от всякакви причини, в сравнение с плацебо групата. Процентните намаления бяха еднакви при всичките три нива на изходен LDL холестерол и при пациенти с изходен LDL холестерол от под 100 мг/дл. Тези резултати се различават от тези съобщени в проучването CARE, но са еднакви с тези на 4S и LIPID проучванията. Резултатите от Heart Protection Study подсказват, че може и да няма праг след който засилената LDL-намаляваща терапия спира да подобрява изхода, поне при пациенти с висок риск от повтарящи се коронарни инциденти.
Агресивната LDL –намаляваща терапия изглежда е по ефективна е от стандартната липидо-намаляваща терапия. Проучването Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Trial (PROVE-IT) сравнява стандартна LDL-намаляваща терапия (правастатин 40мг./ден) с интензивна LDL- намаляваща терапия (аторвастатин 80мг./ден) при повече от 4000 пациента, които са били хоспитализирани в близкото минало за остър коронарен инцидент(74). Средното проследяване бе 24 месеца. Средното ниво на LDL холестерол постигнато с аторвастатин беше 62 мг/дл, сравнено с 96 мг/дл при групата лекувана с правастатин. Първият съставен показател за крайна цел беше смърт от каквато и да е причина, МИ, нестабилна ангина която не изисква хоспитализация, коронарна реваскуларизация и инсулт. Размера на достигане на тази първична крайна цел беше 22.4% за групата на аторвастатин и 26.3% за групата на правастатин. Ползата от агресивна терапия с аторвастатин бе явна още на 30ия ден и бе постоянна с напредване на времето.
Проучването Reversal of Atherosclerosis with Lipid Lowering trial (REVERSAL) също сравнява умерената LDL-намаляваща терапия (правастатин 40мг./ден) с по-интензивната LDL-намаляваща терапия (аторвастатин 80мг./ден)(75). Проучването използва коронарен вътресъдов ултразвук, чувствителен метод за измерване дебелината на плаките, като изходно измерване и като показател за първичната крайна цел. Средната промяна, в проценти в размера на атерома беше -0.4% в групата на аторвастатин, сравнено с +2.7% в групата на правастатин. Тези стойности съответстваха с нивата на средните нива на LDL холестерол от 79 мг/дл при групата на аторвастатин и 110 мг/дл при групата на правастатин. Тези резултати допълнително подкрепиха тезата, че агресивната LDL-намаляваща терапия превъзхожда стандартната LDL-намаляваща терапия.
Много малко проучвания са изследвали ползата от повишаването на HDL холестерола във вторичната профилактика на КАБ. Проучването VA-HIT включваше 2531 пациенти с известна КАБ и с нива на LDL холестерол под 140мг/дл, HDL холестерол 40 мг/дл или повече и нива на триглицеридите 300мг/дл или по-малко(19). Пациентите бяха разпределени да получават гемфиброзил или плацебо. Последващото ниво на HDL холестерол в групата на гемфиброзил беше 6% по-високо от това на групата с плацебо, а средното ниво на триглицеридите в групата на гемфиброзил беше 31% по-ниско. Средните нива на LDL холестерол бяха 113 мг/дл и в двете групи. Комбинираните показатели за крайната цел, сърдечна смърт и нефатален миокарден инфаркт, бяха 17% в групата на гемфиброзил и 22% в групата на плацебо (относително намаляване на риска с 22%). Ползотворният ефект на гемфиброзил не беше ясен до 2рата година след разпределението.
Комбинираната терапия, използвайки статин да се намали нивото на LDL холестерол и ниацин да се повиши това на HDL холестерол е показала, че дава повишена кардиопротективност. В едно проучване, пациентите бяха разпределени в една от четири групи: симвастатин плюс ниацин, витамини, симвастатин-ниацин плюс антиоксиданти или плацебо. При влизането, нивото на HDL холестерол беше под 35 мг/дл, а това на LDL холестерол беше под 145 мг/дл. Средните нива на LDL и HDL холестерол останаха непроменени при групите на антиоксиданти и плацебо, но бяха променени значително при групите на симвастатин плюс ниацин (средното ниво на LDL холестерол бе намалено с 42%, а средното ниво на HDL холестерол бе повишено с 26%). На 3тата година, намалението в клиничните инциденти при групите на симвастатин и ниацин бе по-голямо от това което обикновено се съобщава при проучвания само на статини (относителен риск, 0.1-0.4 сравнен с плацебо), което предполага, че ползата може да се асоциира с повишението в нивата на HDL холестерол(76).

НАТРУПВАНЕ НА РИСКА

Рисковите фактори за КАБ рядко се проявяват сами и рискът асоцииран с всеки фактор варира широко в комбинация с други рискови фактори. Вариабилността на риска накара NCEP ATPIII да стандартизира основните принципи за оценка на риска от КАБ. С времето тези основни принципи бяха ревизирани да препоръчват по-агресивни липидо-намаляващи цели, като средство за намаляване на риска от КАБ. Това развитие на основните принципи е в резултат на все по новите данни които разширяват нашите знания за дислипидемията, асоциираните рискови фактори и тяхната връзка с КАБ, и използването на нови терапевтични опции.
Основните принципи на АТР са фокусирани главно върху нивата на LDL холестерол, като главен липиден рисков фактор. Наскоро, ниските нива на HDL също станаха фактор в оценката на риска. В ATPIII метаболитния синдром беше прибавен като рисков фактор в опит да се оцени риска от КАБ при пациенти с централно затлъстяване, които имат умерени повишения в триглицеридите, ниски нива на HDL холестерол и малки, плътни LDL частици, както и тип 2 захарен диабет или FCHL. В опит да се идентифицират най-точно тези с най-висок риск от инцидент на КАБ, NCEP разпозна няколко еквивалента на КАБ. Те включват захарен диабет, заболяване на периферните артериални съдове, абдоминална аортна аневризма, симптоматична болест на каротидните артерии и множествени рискови фактори, които правят 10 годишния риск от КАБ по-висок от 20%. Наличието на тези КАБ еквиваленти изисква терапевтична агресивност еднаква с тази препоръчвана за пациенти с доказана КАБ.
Американският Колеж на Лекарите (ACP) е приел малко по неагресивни препоръки за лечение на пациенти с тип 1 захарен диабет. ACP запазва използването на статини за пациенти с тип 2 захарен диабет и други рискови фактори за КАБ(77). В основните принципи на ATPIII не се прави разлика за риска от КАБ между пациенти с тип 1 и тип 2 захарен диабет. Може да се спори, че риска от КАБ е по-висок при тип 2 захарен диабет и, че принципите на лечение трябва да различават тези две състояния.
Основните принципи на ATPIII използват системата за оценка на Framingham за оценяване на 10 годишния риск от КАБ. Някой проучвания показват, че скалата на Framingham надценява риска при мъже от Японски и испански произход, жени от Индианската раса и някой Европейски и Азиатски народи(78,79,80). Предложено е също така, че скалата на Framingham смята възрастта за прекалено силен рисков фактор. Проучването Pravastatin in Elderly Individuals at Risk of Vascular Disease (PROSPER), което е единственото проспективно проучване за оценка на статиновата терапия при хора над 70 години демонстрира, че статиновата терапия не е от полза при тези без вече съществуваща атеросклероза(81). Всяко влияние на възрастта в скалата на Framingham се премахва когато системата се използва за предвиждане на риска при по-млади пациенти.
Мултицентрично, международно проучване потвърди валидността от натрупване на риска. В това проучване на над 15000 пациента с остър МИ от 52 страни, над 90% от риска приписан на населението можеше да бъде спаднат към 9 потенциално модифициращи се рискови фактори(82). Повечето от риска спадаше към следните: повишено съотношение на аро В към аро А1, тютюнопушене, хипертензия у диабет. Тези рискови фактори бяха по-важни при млади отколкото при по-възрастни хора. Така че, принципите на профилактика на сърдечно съдовите заболявания са еднакви в целия свят и са с потенциал да имат голямо въздействие.
Класификацията на нивата на липидите и основните цели в лечението на дислипидемиите в зависимост от риска са дадени в таблици 8 и 9.

Таблица 6. Класификация на нивата на липидите

Класификация

 

Общ холестерол

 

LDL -C

 

HDL

 

Триглицериди

 

Оптимални

 

< 200 мг /дл
(5mmol/L)
<100 мг/дл
(2,5 mmol/L)
≥ 60мг/дл
(1,5 mmol/L)
< 150 мг/дл
(<1,7 mmol/L)
Абнормни   100 – 129 мг/дл
(2,5 – 3,2 mmol/L)
< 40мг/дл
(<1,0 mmol/L)
 
Гранично високи 200 – 239 мг/дл
(5 – 5,9 mmol/L)
130 -159 мг/дл
(3,2 – 4 mmol/L)
  150-199 мг/дл
(1,7 – 2,2 mmol/L)
Високи ≥ 240мг/дл
(≥ 6 mmol/L)
160-189 мг/дл
(4- 4,75 mmol/L)
  200-499 мг/дл
(2,2 – 5,7 mmol/L)
Много високи   ≥ 190 мг/дл
(≥ 4,75 mmol/L)
  ≥ 500 мг/дл
(≥ 5,7 mmol/L

Таблица 7. Целеви нива на LDL – C в зависимост от риска

Категория на риска Нива на LDL – C при които се инициира медикаментозна терапия Целеви нива на LDL – C
Коронарна болест на сърцето или рисков еквивалент на КБС ( 10 годишният риск е >20%) ≥ 130 мг/дл ( 3,2 mmol/L) < 100 мг/дл (<2,5 mmol/L)

2 рискови фактора (10 годишният риск е ≥ 20%)
≥ 130 мг/дл( 3,2 mmol/L);
ако 10г. Риск е 10%- 20%
≥ 160 мг/дл( 4 mmol/L);
ако 10 г. Риск е < 10%

< 130 мг/дл (<3,2 mmol/L)
0-1 рисков фактор ≥ 190 мг/дл (≥ 4,75 mmol/L) < 160 мг/дл(< 4 mmol/L)

към началото