Поносимост и безопасност

Карциногенеза, Мутагенеза, Нарушение на фертилитета

В 21-месечно проучване на карциногенезата на HMG-CoA редуктазни инхибитори при мишки, се наблюдава статистически значително увеличение в честотата на хепатоцелуларни карциноми и аденоми, както в мъжки така и в женски пол, при дози 500мг/кг/ден. Тази доза продуцира тотална плазмена експозиция към медикамента от 48 до 64 пъти по-голяма от тази при хора приемащи най-високата препоръчителна доза на Neolipidra (лекарствената експозиция се измерва като тотална HMG-CoA редуктазна инхибиторна активност в извлечена плазма). Туморни увеличения не бяха наблюдавани при 20-100мг/кг/ден, дози продуциращи лекарствена експозиция 5 до 32 пъти по-голяма от тази при хора приемащи Neolipidra 2,4 г/ден. Статистически значимо увеличение в белодробните аденоми бе отбелязано в женските мишки при експозиция около 64 пъти по голяма от тази при хора. (Въпреки, че мишките приемаха 300 пъти колкото човешките дози (HD), на базата на мг/кг тегло, плазмените нива на тоталната инхибиторна активност бяха само 4 пъти по-високи при мишките, от тези при хората приемащи 2,4г./ден Neolipidra).
Наблюдавано е увеличение в честотата на папиломите на не-жлезната лигавица на стомаха на мишките, започващо при експозиция 16-32 пъти по-голяма от тази при хора при приложение на статини. Жлезната мукоза не се засяга. Човешкият стомах има само жлезна мукоза.
В 24-месечно проучване на карциногенезата при плъхове, се наблюдава положителна дозозависима връзка за хепатоцелуларна карциногенност, при мъжките плъхове, при лекарствена експозиция към статини 32-112 пъти по-голяма от тази при хора приемащи 2,4г/ден Neolipidra.
Увеличената честота на тиреоидни неоплазми при плъховете беше отговор който е наблюдаван и при други HMG-CoA редуктазни инхибитори.
Химически подобен медикамент, от същия клас, бе даден на мишки за 72 седмици, в дози 25, 100 и 400мг./кг. телесно тегло, което продуцира средни серумни лекарствени нива 3, 15 и 33 пъти по-големи от средните лекарствени концентрации в човешкия серум (като тотална инхибиторна активност) след 40 мг. орална доза. Чернодробните карциноми бяха значително увеличени при женски приемащи високи дози и при мъжки приемащи средни и високи дози, с максимална честота от 90% при мъжките. Честотата на аденомите на черния дроб бе значително повишена при женски мишки приемащи средни и високи дози. Лечението повиши и честотата на аденоми на белия дроб при мишки от двата пола приемащи средни и високи дози. Аденомите на жлезата на Хардериан (жлеза в очите на гризачи) бяха значително повече при мишки приемащи високи дози, в сравнение с контролите.
Няма доказателства за мутагенност в микробен мутагенен тест използващ мутирали щамове на Salmonella typhimurium със или без активиране метаболизма на черния дроб на мишки или плъхове. Освен това, не се откриват доказателства за увреда на генетичния материал в ин витро алкален елуционен анализ използващ миши или плъши хепатоцити, във V-79 бозайниково cell-forward мутационно проучване, в ин витро проучване на хромозомната аберация на СНО клетки, или в ин виво анализ на хромозомната аберация в миши костен мозък.
Лекарствено свързана тестикуларна атрофия при прием на статини, намалена сперматогенеза, сперматоцитна дегенерация и образуване на гигантски клетки се наблюдава при кучета започвайки при 20мг./кг./ден. Не се откриват лекарствено свързани ефекти върху фертилитета при проучвания на ловастатин с плъхове. В плъхове лекувани със същия редуктазен инхибитор в доза 180мг./кг./ден, се наблюдава дегенерация на семиниферните тубули (некроза и загуба на сперматогенния епител). В тестисите на плъхове и от двете проучвания не се наблюдаваха микроскопични промени. Клиничната значимост на тези находки не е ясна.

към началото