Mеханизми на действие на CYSTOSTOP RAPID и CYSTOSTOP CHRONO

Инхибиране адхезията на E. coli

Инхибирането на адхезията на E. coli след перорален прием на Cystostop е по два механизма, а именно чрез блокиране на тип 1 и тип Р фимбриите на бактериите.

Уропатогенните E. coli с маноза чувствителни тип 1 фимбрии образуват здрави комплекси с D–манозата в урината. Свързаните с D–маноза фимбрии не могат да се захванат за уроепитела и патогена се извежда с урината. D–манозата намaлява адхезионните сили на вече свързани с уроепитела патогени.

Блокиране на тип 1 фимбриите

В началото на инвазията, уропатогенните E. coli експресират основно маноза чувствителни тип 1 фимбрии и по-рядко тип Р фимбрии, посредством които се захващат за епителните клетки по хода на уринарния тракт. При някои от щамовете се експресират едновремено и двата вида фимбрии. При настъпване на инфекцията, първоначалното закрепване на бактериите към уроепитела на пикочния мехур се извършва преимуществено посредством тип 1 фимбрии. След като се образува биофилм и започне разпространяване на инфекцията асцендентно по хода на уринарния тракт, постепенно се експресират повече тип Р фимбрии и се намалява експресията на тип 1 фимбрии. Достигайки бъбрека, колониите E. coli преимуществено експресират тип Р фимбрии, като съотношението тип Р фимбрии към тип 1 фимбрии е 70/30.

Блокиране на тип 1 фимбриите на E. coli от D-манозата

Блокиране на тип 1 фимбриите на E. coli от D-манозата

След перорален прием на Cystostop Rapid, плазмените нива на D-маноза се повишават и тя попада в бъбреците в непроменен вид, където се филтрира в урината.

Уропатогенните E. coli с маноза чувствителни тип 1 фимбрии образуват здрави комплекси с D-манозата в урината. Свързаните с D-маноза фимбрии не могат да се захванат за уроепитела и патогена се извежда с урината.

E. coli с блокирани от D-манозата тип 1 фимбрии

E. coli с блокирани от D-манозата тип 1 фимбрии

В няколко проучвания се посочва, че след прием на D-маноза се намаляват адхезионните сили с около 20 пъти (9,64 nN до 0,5 nN), при уропатогени вече свързани с уроепитела. Намаляването на адхезионните сили позволява по-лесното извеждане на патогена при засилена диуреза, както и вторичното свързване на тип 1 фимбриите с D-манозата, с която образуват по-здрави комплекси.

Тип–A проантоцианидините (PACs) се свързват с тип Р фимбриите на E. coli и възпрепятстват тяхната адхезия към уроепителните клетки.
Освен инхибирането на адхезията, се наблюдават още удължаване на бактериалните клетки, скъсяване и загуба на фимбриите.

Блокиране на Тип Р фимбриите

Другият механизъм по който става инхибирането на адхезията на E. coli e посредством блокиране на маноза-резистентните тип Р фимбрии. 
Няколко ин витро проучвания се фокусират върху ефекта на тип А проантоцианидините от екстракта от червена боровинка (Vaccinium macrocarpon) в 1-та фаза на адхезия на E. coli. Установява се, че тип-A проантоцианидините (PACs) се свързват с тип Р фимбриите на E. coli и възпрепятстват тяхната адхезия към уроепителните клетки и така се повлиява 1-та фаза на развитие на инфекцията.

Блокиране на тип 1 и тип Р фимбриите на E. coli посредством D-маноза и проантоцианидини (PAC)

Блокиране на тип 1 и тип Р фимбриите на E. coli посредством D-маноза и проантоцианидини (PAC)

E. coli с блокирани от проантоцианидините и D-манозата, тип Р и тип 1 фимбрии

E. coli с блокирани от проантоцианидините и D-манозата, тип Р и тип 1 фимбрии

Ефектът на свързване на проантоцианидините с Тип Р фимбриите е дозозависим.

Подобно на D-манозата, тип А проантоцианидините също намаляват адхезионните сили на свързване между патогена и уроепитела.
В множество клинични проучвания се установяват морфологични промени в уропатогенните Е.coli под въздействито на тип-А проантоцианидините (PAC) и другите съставки на екстракта от американска червена боровинка.
Освен инхибирането на адхезията, се наблюдават още удължаване на бактериалните клетки, скъсяване и загуба на фимбриите. След третиране с екстракт от плодовете на червена боровинка дължината на фимбриите на E. coli HB101pDC1 намалява близо 3 пъти от 148 nm до 48 nm.

Инхибиране образуването на микроколонии

Инхибирането на адхезията към уроепитела и намаляването на адхезионните сили при вече свързани с епитела патогени, води от една страна до инхибиране на образуването на микроколонии, а от друга до по-лесното извеждане патогена с урината.

Блокиране образуването на биофилм от патогени

Тип–A проантоцианидините (PACs) блокират образуването на биофилм посредством инхибиране на секрецията на индол от Е. coli.

Инхибирането на адхезията и намаляването на силите на свързване между бактериите в колониите са едни от факторите блокиращи образуването на биофилм от патогени.
Друг много значим фактор е блокиране на производството и секрецията на индол от E. coli. Индолът е сигнално вещество, секретирано екстрацелуларно, което съдейства за образуването на биофилм. В няколко проучвания се отчита, че E. coli инкубирани в среда от проантоцианидини спират да произвеждат и секретират индол. Точният механизъм, по който проантоцианидините спират образуването на биофилма не е установен напълно. Съществува хипотеза, че се деактивира генът кодиращ ензима триптофаназа, с което се предотвратява предаването на сигнали за образуване на биофилм между клетките.

Антибактериално и уроантисептично действие

Антимикробното действие на Cystostop се дължи на флавоноидите, танините и тритерпените в състава му.

Антимикробното и уроантисептично действие на екстракта от листата на бяла бреза и от екстракта от плодовете на червена боровинка са документирани в множество изследвания датиращи още от първата половина
на 20-ти век.

Основно антимикробното и уроантисептичното действие се дължат на флавоноидите, танините и терпените, които се извличат като химически вещества от растителен произход.
Спектърът на действие на активните съставки от двата екстракта е много широк и покрива почти напълно познатия спектър от уропатогени.
Тъй като флавоноидите се синтезират от растенията в отговор на микробна инфекция, ин витро е установена антимикробна активност срещу широк спектър микроорганизми. Макар и механизма на действие да не е напълно изяснен, се предполага, че флавоноидите (хиперозид, мирицитрозид и кверцетин) инхибират тирозин-киназата на причинителите на инфекции. Флавоноидите, подобно на хинолоните взаимодействат с нуклеофилните аминокиселини на протеините от клетъчната мембрана на някои бактерии и гъбички. Най-често това са повърхностно разположени адхезини, полипептиди от клетъчната стена и мембранно-свързани ензими. Антибактериалният им ефект може да се дължи и на подтискане на генната експресия при някои патогенни микроорганизми.

Антибактериална активност на танините се дължи на способността им да образуват хидрофобни, водородни и ковалентни връзки с протеини от клетъчната стена и клетъчната мембрана на микроорганизмите. Танините
образуват комплекси и с полизахаридите на клетъчната стена. Антимикробните свойства на танините са обобщени от Scalbert през 1991 г. Цитирани са над 30 проучвания, които документират инхибиторната активност на танините. Според тези изследвания, танините са токсични за някои филаментозни гъби, дрожди и бактерии. До сега са известни две проучвания, които установяват и противовирусната им активност.

Множество изследвания доказват антибактериална активност и на тритерпените, макар че техния механизъм на действие не е напълно проучен. Предполага се, че тяхното действие се дължи на разрушаване на клетъчната мембрана, предизвикано от липофилните свойства на молекулите на тритерпените.

Противовъзпалително действие

Противовъзпалителното действие се дължи на флавоноидите кверцетин и хиперозид, танините и D–манозата.

Противовъзпалителният ефект на екстрактът от листата на бреза е доказан при експериментални модели на остро и подостро възпаление най-добре изразено в отделителната системa, където подтиска някои медиатори на възпалението. Флавоноидите хиперозид и кверцетин подтискат дегранулацията на мастоцитите, вероятно чрез вътреклетъчно повишаване на сАТР и пряко мембраностабилизиращо действие и така инхибират освобождаването на хистамин. Кверцетинът подтиска отделянето на левкотриени и други прекурсори на простагландините. Физиологичното действие на танините се изразява в стимулиране на фагоцитозата и клетъчно медиирания имунитет.

Изразено противовъзпалително действие притежава и D-манозата, което е документирано в проучване при пациенти ревматоиден артрит.
D-манозата стимулира фагоцитозата посредством активиране на манозните рецепторите на макрофагите и същевременно е важен фактор, необходим за синтеза на цитокини.

Диуретично действие

Диуретично действие се дължи основно на флавоноидите, от които с най–голямо значение са хиперозид и мирицитрозид. Калиевият нитрат засилва диуретичното действие на флавоноидите.

Диуретичното действие на Cystostop се дължи на екстрактите от листата на бреза и плодовете на червена боровинка, като основна роля имат флавоноидите. Диуретичното действие на листата на Betula alba е описано и документирано в множество проучвания и се дължи най-вече на флавоноида хиперозид (или кверцетол-3-галактозид). Калиевият нитрат в екстракта засилва диуретичното действие на флавоноидите. Диуретичния ефект на брезовия екстракт е мек и позволява продължителната употреба на препарата без да нарушава водно-електролитния баланс.

Диуретичното действие на препарата е комбинирано и се осъществява по следните механизми:

– Агликоновите флавоноиди ускоряват бъбречния кръвоток и по този начин увеличават гломерулната филтрация. Това става посредством ендотелно-зависима вазорелаксация, следствие на увеличена продукция на азотен оксид (NO), без да се променя продукцията на кислород (О2) Това води до увеличена бионаличност на NO и активиране на NO–cGMP метаболитен път.
– Захаридните радикали на гликозидните флавоноиди повишават осмотичното налягане в лумена на тънкия проксимален участък на бримката на Хенле, проксималните, дисталните и събирателнителните каналчета.
– Някои флавоноиди блокират Cl-канали в епителните клетки на дисталните и събиратенлите тубули, кoето води до увеличаване на интралуминалния отрицателан заряд и до подтискане на реабсорбцията на Na.

Диуретично действие на Cystostop

Диуретично действие на Cystostop

Спазмолитично и адстрингентно действие

Влизащите в състава на Cystоstop танини и тетрациклични тритерпени свиват тъканта по хода на урогениталния тракт. Тетрацикличните тритерпени също имат и умерено спазмолитично действие. 
Флавоноида кверцетин също има изразено спазмолитично действие в урогениталния тракт. Екстрактът от листата на бреза са един от най-богатите природни източници на кверцетин.

Действие срещу L-формите на патогена

При около 23% от пациентите с хронично рецидивираща инфекция на урогениталния тракт се изолират L-форми на патогените. L-формите са патогенни микроорганизми с увредена или липсваща клетъчна стена. Бактериостатичните антибиотици и агентите, инхибиращи синтезата на клетъчната стена, спомагат за преминаването на патогенните микроорганизми в L-форми (протопласти).
L-формите на патогенните микроорганизми бързо възстановяват клетъчната си стена и възвръщат активноста си при подходящи хранителни и температурни условия. Поради това тяхното елиминиране би довело до  намаляване на рецидивите при хроничните ИУТ.

Cystostop Chrono елиминира успешно L-формите на патогена като увеличава диурезата и променя осмоларитета на урината към хипотонична. Хипотоничната урина е среда с по-ниско осмотично налягане, отколкото вътреклетъчното пространство на протопласта. Под натиска на създаденият осмотичен градиент, вода от урината започва да навлиза през мембраната на протопласта към вътреклетъчното пространство. Това води до разрушаване на протопласта и извеждането му с увеличената диуреза.

L-форми

L-форми

 

 

  • D-манозата от състава на Cystostop се свързава с тип 1 фимбриите на E. coli, с което се препятства адхезията към уроепитела.
  • Тип А проантоцианидините в състава на Cystostop се свързват с тип Р фимбриите, възпрепятстват адхезията към уроепитела и придвижването на E. coli по хода на урогениталния тракт.
  • Успоредното приложение на D-маноза и тип А проантоцианидини, намалява адхезионните сили на вече свързани към епитела патогени, което улеснява извеждането им с урината.
  • Приложението на Cystostop води до намаляване на броя на фимбриите и до тяхното скъсяване с около 3 пъти.
  • Приложението на Cystostop блокира над 95% от фимбриите на уропатогенните бактерии, намалява адхезионните сили на вече свързаните бактерии и ги извежда с урината.
  • Инхибирането на адхезията, намаляването на силите на свързване между бактериите и блокирането на секрецията на индол спират образуването на микроколонии и биофилм от патогените, с което се спира развитието на инфекцията.
  • Антибактериалното и уроантисептичното действие увеличават ефективността на приложения антибиотик в елиминирането на причинителя на инфекцията.
  • Противовъзпалителното действие на Cystostop ограничава инфекцията и подтиска развитието на патогени.
  • Диуретичното действие ускорява извеждането на патогените и отпадните метаболити на възпалението.
  • Спазмолитичното и адстрингентното действие облекчават симптомите на дизурия и полакиурия, и намаляват отока на лигавицата.
  • Действието срещу L-формите на патогена намалява риска от рецидивиране на инфекцията.